GenomeResearch:基因組所多功能轉錄因子CTCF國際合作研究獲新進展

　　近日，由中科院北京基因組研究所重大疾病基因組與個體化醫療實驗室，“百人計劃”方向東研究員項目組助理研究員渠鴻竹博士等合作開展的多功能轉錄因子CTCF(CCCTC結合因子-binding factor, CTCF)在染色質DNA上的結合與DNA甲基化之間相互關系研究取得新進展，相關學術論文在最新一期的Genome Research雜志發表，該成果將有助于科研人員加深對CTCF轉錄因子調控機制的理解和認識。

　　由于CTCF在真核生物中的廣泛表達，其結合模式一直被認為在多種細胞類型之間保持不變。但最新研究表明：在不同的細胞類型之間，CTCF在特定位點的結合模式與結合程度是變化的。體外實驗已經證明CTCF結合程度的變化與DNA甲基化程度有關，只是現階段仍缺少體內試驗的相關證據。在不同細胞類型之間CTCF結合能力變化程度、以及該變化與DNA甲基化之間的關系至今尚未闡述清楚。

　　渠鴻竹博士和華盛頓大學美國國立衛生研究院西北注釋表觀基因組繪圖中心(Northwest Reference Epigenome Mapping Center，NIH)主任、華盛頓大學基因組學系副教授John A. Stamatoyannopoulis博士所領導實驗室的工作人員通過近三年研究，采用基于新一代高通量測序平臺的染色質免疫沉淀測序技術(ChIP- Seq)，獲得了12種人類正常細胞和7種腫瘤細胞在全基因組水平的CTCF結合模式圖譜。通過系統的生物信息學比較分析發現：64%的CTCF結合位點至少在一種細胞中不結合CTCF。尤為重要的是，這些特異的位點結合模式可以將正常細胞與腫瘤細胞區分開來。通過進一步分析13種細胞的甲基化DNA捕獲測序數據，比較有變化的CTCF結合位點處CTCF結合程度與染色質DNA甲基化狀態的變化規律，結果發現：41%的CTCF結合變化位點具有不同的甲基化狀態，并且甲基化變化集中在CTCF識別序列內部2個重要的核苷酸位置。而且，與甲基化狀態相關的CTCF結合位點在正常細胞與腫瘤細胞之間結合模式明顯不同的趨勢和特點，在腫瘤細胞中CTCF結合程度的減弱往往會伴隨有DNA甲基化程度的增強趨勢。這樣，在系統生物學的理論指導之下，利用統合的生物信息學分析手段，就可以將重要轉錄因子與染色質DNA之間的相互作用和染色質DNA甲基化這兩個不同層次的表觀基因組學數據有機地整合在一起，從中獲得創新性的研究成果，既豐富了真核基因表達調控的科學理論體系，又成功地篩選獲取了新的影響組織分化和腫瘤發生的表觀遺傳靶點，具有重要的科學研究意義和潛在的臨床轉化應用價值。

　　CCCTC結合因子(CCCTC-binding factor, CTCF)是一種廣泛存在于真核生物中的多功能轉錄因子，為進化上高度保守的多鋅指、DNA結合核蛋白。CTCF通過其鋅指結構的不同組合，可以選擇性識別多種DNA序列，并形成不同的CTCF-DNA復合體，發揮對多個基因的表達調控作用，具有啟動子抑制和激活、基因沉默、增強子阻斷、基因印跡調控、X 染色體失活等多種生物學功能。CTCF通過靶基因來調控細胞的生理活動，在細胞生長、增殖、分化、凋亡、遺傳、表觀遺傳以及腫瘤發生、發展等過程中起著重要的調節作用。