HE4一種新的腫瘤標志物

   HE4中文名叫人附睪蛋白4，最早在人附睪遠端的上皮細胞中發現。由兩個核心結構組成：約25KDa的天然N端糖基化蛋白和兩個乳清酸性蛋白核心區域（WAP，由4個二硫鍵核心區域和8個半胱氨酸殘基組成）。
　　HE4的編碼基因有多個同源兄弟，同樣編碼WAP核心蛋白。SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的兩個蛋白。這兩個蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，與宿主抵御細菌感染有關。基于“兄弟類似”基礎，最開始人們認定它們的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因為在人附睪上皮細胞中發現，推測HE4可能是與生殖發育（精子生成）有關的一種蛋白抑制酶。隨著后續研究的發現，HE4的真身開始顯露。
    后續研究發現腫瘤細胞系中也有HE4表達，打開了臨床認知的新窗口。HE4與卵巢癌的關系也逐漸被系列研究慢慢揭開：
　　1999年，Schummer和他的同事從21500份卵巢癌樣本中探索異常表達的基因，首次發現HE4在卵巢癌患者中高表達。該研究結果在后續的幾大基因表達譜研究中都得到了證實。
　　2002年Cancer雜志及2003年Cell雜志刊登的研究發現HE4的升高程度與卵巢癌類型有關，在漿液型和子宮內膜癌這兩種亞型之中升高程度最大。
　　2005年Drapkin等人發現93%的漿液型卵巢癌和100%的子宮內膜癌中HE4高表達，但在透明細胞癌中僅為50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表達HE4。
　　2006年研究發現HE4在有些肺癌，乳腺癌，轉移型子宮內膜細胞和胰腺癌中會有所升高，但在卵巢癌中HE4的表達是最高的。
    隨著基礎研究的深入，人們推斷HE4可能成為卵巢癌下一個良好的血清學指標。HE4的認知研究也開始向臨床應用傾斜：
    2003年，Hellstrom和他的同事開始探索HE4的臨床應用，他發現HE4在良性疾病患者中陽性率更低，且HE4對卵巢癌晚期患者的檢測靈敏度為80%，特異性高達95%。
　　2008年Havrilesky進一步研究發現HE4作為單一的腫瘤指標，對卵巢癌篩查，尤其是卵巢癌I期和盆腔腫塊的檢測靈敏度更高（83%）。
　　2009年Moore等人通過對比分析HE4與CA125這兩個卵巢癌指標，發現HE4靈敏度更高（72.9%VS43.3%），特異性兩者相差不大（95%）。與CA125不同的是，HE4檢測不受絕經狀態影響，更適合區分絕經前患者腫瘤是良性還是惡性。Moor進一步研究發現與其他單一的腫瘤標志物（CA125、CA724、可溶性間皮素）相比，無論是對早期還是進展期子宮內膜癌，HE4的ROC曲線面積都是最好的。
　　同年Huhtinen等人研究發現HE4檢測不僅能區分腫瘤的良惡性，還能區分卵巢癌與卵巢子宮內膜異位囊腫。研究發現HE4在卵巢癌和子宮內膜癌中都會上升，但在各種類型的子宮內膜異位中HE4濃度不會升高。
　　可以發現系列研究結果證實HE4這一新型的腫瘤標志物是卵巢癌早期診斷和監測的良好指標，可用于臨床。目前HE4檢測已經被FDA審核通過作為卵巢癌復發監測的指標。
    HE4作為近年來唯一證實的腫瘤標志物，對卵巢癌的診療過程意義重大，但它在臨床應用之路還有坎坷不平之處：
　　1）任何臨床檢測指標都需要明確的Cut-off值，而這正是HE4臨床應用中面臨的最大問題。利用HE4評估惡性腫瘤患病風險、是否會復發、疾病進展情況，還需要更多、規模更大的的研究探索明確HE4的截斷值。
　　2）HE4也并非完美的指標，特異性同樣無法達到100%。FDA明確指出HE4的檢測需要和其他臨床檢測方法一起監測卵巢癌。
    HE4出現之前，CA125一度是臨床卵巢癌診斷的“金標準”。這兩個指標各有優劣之處，CA125對絕經前朋友幫助不大，而HE4剛好不受絕經狀態影響，可很好的彌補CA125的不足。因此這兩個指標的聯合檢測可能成為卵巢癌早期診斷的有效方法。
　　Moore的研究對9個生物標志物的組合效果進行評估，發現HE4和CA125組合檢測的靈敏度最高（0.91CI：0.87-0.96），且比這兩個指標單獨檢測時的靈敏度也高出很多。后續針對65個生物標志物的研究中發現，HE4與CA125組合檢測非常適合卵巢癌診斷和篩查，檢測的靈敏度與卵巢癌進展有關，早期靈敏度為74.2%，晚期為91.7%，檢測的特異性為85%。
　　為了證實HE4與CA125聯合檢測可評估卵巢癌風險，Moore展開前瞻性多中心雙盲試驗研究。研究人群為129位卵巢癌患者，22位潛在惡性腫瘤患者及352名良性疾病人群，檢測結果通過一定的算法進行計算，統計分析結果。研究發現ROMA模型的靈敏度對絕經后女性為92%，絕經前為76%，綜合為89%。這就說明對于評估卵巢癌的風險高低，HE4和CA125聯合檢測才是最有效的方法。有趣的是研究發現對于盆腔腫瘤患者的風險評估，單獨的HE4檢測效果比聯合檢測更好。
　　臨床對HE4的認知研究已經實現從最開始的模糊認識向臨床應用探索的完美轉換，盡管它在臨床中的應用才剛剛起步，但作為一個特異性更好的卵巢癌指標，我們相信HE4在未來的臨床中必將綻放光芒，成為守護女性卵巢健康的又一生力軍。