HLA剪接異構體在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及機制

　　主要組織相容性復合物(Major histocompatibility complex, MHC)是廣泛存在于脊椎動物體內與免疫功能密切相關的一組基因群，不同種屬動物的MHC及其抗原系統有不同命名，但其結構組成、組織細胞分布和功能等類似，如人類主要組織相容性復合體被稱為人白細胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)。HLA抗原表達在幾乎所有有核細胞表面。MHC的產物是參與抗原遞呈和T細胞激活的關鍵分子，在免疫應答的啟動和免疫調節中也發揮重要作用，是免疫學熱點研究領域之一。HLA在免疫調控中有兩個主要功能：與NK細胞表面的抑制性受體結合，抑制NK細胞的活化；抗原遞呈，其中HLA I類分子遞呈內源性抗原，在病毒清除中起核心調控的作用。

　　選擇性剪接存在于大多數基因尤其是免疫相關基因中，研究發現超過90%的人類基因存在選擇性剪接。MHC I類分子(MHC I)在不同物種中均會發生不同程度的選擇性剪接，產生新的剪接異構體。目前對MHC I選擇性剪接的研究往往停留在鑒別新MHC異構體上，對其功能研究甚少。中國科學院昆明動物研究所鄭永唐學科組的博士戴正喜前期在獼猴中發現和鑒定了一種缺失第4外顯子的新MHC IA剪接異構體(MHC IA-sv1)。MHC I A-sv1缺少α3結構域，糖基化模式和蛋白降解速度明顯異于全長型MHC IA分子。MHC IA-sv1能與MHC IA形成全新的異源二聚體結構，不結合β2微球蛋白。此異源復合體能顯著地抑制MHC IA蛋白泛素化，從而促進其蛋白穩定性。但人類是否存在該剪接異構體及其功能尚不清楚。

　　為探討HLA剪接異構體在免疫調控和病毒免疫中的功能，昆明動物所博士張喜鶴等在導師鄭永唐的指導下，發現HLA-A11存在新的剪接異構體，揭示了HLA第4外顯子缺失的異構體(HLA-A11svE4)的特征，表達以及在免疫系統中的功能。研究表明HLA-A11svE4表達在細胞表面且不與β2微球蛋白結合。HLA-A11svE4不但能形成同源異構體也可與HLA-A11形成異源二聚體。在功能上首次發現HLA-A11svE4可抑制NK細胞的活化和對靶細胞的殺傷。此外，HLA-A11svE4還有遞呈抗原的功能。艾滋病病毒(HIV-1)感染者和正常人群的對照實驗發現，HIV-1可以顯著上調HLA-AsvE4的表達。人的免疫系統可以清除大多數的病毒但HIV-1是例外，HIV-1是最難清除的病毒之一。該研究提出一個全新的假說模型：HIV-1通過上調HLA-A11svE4抑制NK細胞的活化，從而保護感染HIV-1的靶細胞。通常情況下NK細胞通過識別靶細胞表面的HLA分子而保持在非活化狀態，而HIV-1則可下調HLA分子，NK由于缺乏受體而活化進而清除HIV感染的靶細胞。該新模型認為HIV雖然下調全長的HLA分子的表達但是能上調HLA-AsvE4的表達，而HLA-AsvE4可以識別NK細胞表面的抑制性受體KIR3DL2而抑制NK細胞的活化，從而保護HIV-1感染的靶細胞。該研究還發現HBV、HSV和CMV體外感染細胞也可以上調HLA-A11svE4的表達，因此這個模型可能適用于其它病毒感染類疾病。該研究結果將為艾滋病等相關疾病的研究和治療提供嶄新視角。

　　該研究得到了國際同行評審專家的高度認可，認為這項關于HLA異構體的開創性研究打開了異構體與疾病調控的新領域，是HLA分子經典功能的重要補充。研究成果發表在《免疫學雜志》上，該項目得到了國家自然科學基金等的資助。

HLA-AsvE4抑制NK細胞的活化。（A、正常情況下HLA分子識別NK細胞表面的抑制性受體而抑制NK細胞的活化。B、HIV等病毒感染下調HLA分子，NK細胞由于表面的抑制性受體不能識別配體而活化。 C、病毒感染雖然下調全場的HLA-A11表達但是上調HLA-A11svE4，而HLA-A11svE4可以抑制NK細胞的活化，從而保護HIV 感染的細胞免受殺傷。）