HPV疫苗接種年齡的中國特色是科學結論還是市場決策

　　總理對HPV疫苗的關切讓大家看到了遲來十年的希望：中國女性終于與世界同步，能用上全部3種HPV疫苗。但是，3種疫苗在中國的規定接種年齡與國外存在差異。那么，到底什么年齡該打哪種疫苗，對26歲以上女性的保護效力真的得到證實了嗎？售價1298元/支的9價HPV疫苗又是否如其定價一樣？

　　本文試圖呈現這種差異背后的科學證據和非科學決策。同時，期待后續的HPV疫苗廠家能夠真正以科學試驗為基礎，以公眾需要為目的，開發出真正滿足公眾迫切需求的產品。

　　公認：免疫效果最佳年齡9-14歲

　　HPV疫苗接種的最佳時機是發生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國注冊試驗中，GSK采用3個臨床試驗，在1275名女孩中驗證了二價HPV疫苗(2vHPV)對9-14歲年齡組的保護效力，證實其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護水平是后者的2倍以上[1] 。同樣，默沙東也驗證了四價HPV疫苗(4vHPV)和九價HPV疫苗(9vHPV)對9-15歲女性的保護率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍[2] 。

　　因此，美國疾控中心(CDC)推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開始，并由醫保和兒童疫苗項目負擔疫苗費用。WHO也做出推薦，HPV疫苗的免疫規劃應優先接種未發生過性行為的9-14歲青春期前女性，當這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應考慮為15歲及以上女性和男性接種。對于這一群體的優先免疫，能夠帶來良好的群體免疫效應，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護，社會效益最大。

　　未知：26歲以上保護效力存在差異

　　各個國家和機構對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因為兩家疫苗生產企業在全球各國開展的臨床試驗所針對的年齡組并不相同。

　　三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗結果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣，在美國說明書中，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對HPV16/18導致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見圖1)；9vHPV沒有進行該年齡組的臨床試驗[2]。截至目前，美國FDA沒有批準任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。

　　相反地，在中國進行的4vHPV臨床試驗結果證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關宮頸上皮內瘤樣病變(CIN2+)的保護效力達到100%[4] 。有趣的是，在4vHPV的中國說明書中呈現的國外臨床試驗中，僅有一項針對27-45歲年齡組的III期試驗，結果是“目前尚未證實本品在27-45歲的女性中預防HPV16和18相關的CIN2/3(宮頸癌前病變)、AIS(原位腺癌)或宮頸癌的有效性”。

　　截止目前，歐盟絕大多數國家將15歲以下群體納入了國家免疫規劃，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對于26歲以上人群保護效力的不確定性。

　　錯位1：同樣的疫苗，不同的受眾？

　　目前的三種疫苗均被美國FDA批準用于15歲以下青少年，這有賴于良好的臨床試驗結果。在全球來看，青少年也是各國接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦。然而，在中國已經獲批的三支進口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗。

　　中國臨床試驗結果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍，均與全球試驗結果一致。默沙東并未在中國開展驗證對20歲以下年齡組保護效力的臨床試驗，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國人群中的免疫原性數據有限，針對9-19歲女孩的中國臨床數據有限)，9vHPV適用于16-26歲女性 (無中國臨床數據)。

　　中國三個大規模流行病學研究得出的一致結論是：中國女性HPV感染高發年齡為15-25歲[6-8]。這與WHO的立場文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應地，HPV感染等引發的宮頸癌在中國30-44歲女性中高居新發惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發癌前病變，再到宮頸癌，這個過程通常需要10多年時間。因此，要預防青少年女性持續的HPV感染和中年女性宮頸癌發生，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。

　　比起25歲以上人群，青少年對疫苗的反應更好、保護效力更強、需求更迫切、性價比更高。那么，有了如此堅實的科學數據和巨大的需求，為什么僅有一種疫苗在中國選擇了青少年作為接種群體呢？

　　錯位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序？

　　雖然達到預防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知，但從已有的全球免疫原性數據來看，2劑次免疫程序為9-14歲女孩提供的保護與3劑次對16-26歲的保護相當(圖3)。英國、法國、德國、香港等國家和地區也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針，即可產生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場文件，并批準了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預認證。

　　三年過去，全球已經推廣青少年2劑次接種以后，中國本應少走彎路，直接試驗最新的免疫程序。然而，中國再一次沒能追上這一步伐——GSK沒有在中國開展2劑次的臨床試驗，而默沙東的兩支疫苗，如前所述，沒有在中國覆蓋青少年群體。等了十年的疫苗終于來了，卻只能按照舊有的程序接種；本就價格不菲的疫苗，中國女孩們又為何要多挨一針呢？

　　結語：科學滿足需求，需求贏得市場

　　9價疫苗獲批的火箭速度，帶給中國女性更多守護健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來讓這些工具發揮最大的效用。接種年齡范圍應該是科學試驗證實的選擇，更應該以公眾健康的需求為首要目標。

　　誠然，中青年女性的支付能力更強，自我健康意識更強，市場更大；而同樣的人群接種，3針的價格比2針更高。但是，當我們的藥品監管者能夠探測到公共衛生的需求去合理引導研發，當我們的公共衛生部門能夠強有力地向公眾進行科學宣教去引導合理接種，當我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價比，從而更加合理地用全方位的手段保護自己的健康，到那時，我們是不是就可以用真正的健康需求來指引疫苗的研發呢？

　　好在，幾家國內HPV疫苗廠家已經積極開展了青少年組的臨床試驗，國產HPV疫苗將為中國青少年提供更多的選擇和強大的保護，其價格也有望因多家競爭而降低。期待后續的HPV疫苗廠家能夠真正以科學試驗為基礎，以公眾需要為目的，開發出真正滿足公眾迫切需求的產品，贏得最需要它們的那一片市場。