IR58—潛在的結腸直腸癌靶向藥物的鑒定（二）

3. IR-58的作用機制研究
 
IR-58優先富集在結腸直腸癌（CRC）細胞和異種移植物的線粒體中，這是一種糖酵解依賴性和有機陰離子轉運蛋白多肽依賴性的過程。 IR-58通過誘導過度自噬（其通過活性氧（ROS）-Akt-哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑介導）殺死腫瘤細胞并誘導凋亡。 RNA測序，質譜和siRNA干擾研究表明線粒體內膜44（TIM44） - 超氧化物歧化酶2（SOD2）途徑轉位酶受抑制導致IR-58誘導過度的ROS，自噬和細胞凋亡。 TIM44表達與CRC發展和患者預后不良呈正相關。

圖3 用10μM IR-58 對HT-29, HCT116 , A549 細胞處理24小時并設置空白對照，然后進行RNA測序與質譜分析，重疊基因的mRNA表達增加。

圖4  擬建IR-58自噬誘導機制模型。 IR-58優先以有機陰離子轉運多肽（OATP）依賴性和糖酵解依賴性方式富集在腫瘤細胞的線粒體中。 IR-58顯著抑制線粒體膜內44（TIM44）轉位酶表達，使得超氧化物歧化酶2（SOD2）進入線粒體的攝取量減少，導致過度的活性氧（ROS）產生與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的去磷酸化，引發自噬。 隨后，觸發內源性凋亡。 PARP，聚ADP-核糖聚合酶。

結論：開發了一種新型NIR小分子自噬增強子，IR-58，具有線粒體靶向成像和治療能力，用于CRC治療。此外，TIM44第一次被確定為潛在的致癌基因，其通過TIM44-SOD2-ROS-mTOR途徑在自噬中起重要作用。
 
新發現：IR-58被確定為優先富集在腫瘤細胞和體內特定目標腫瘤部位線粒體中的一種新的腫瘤自噬誘導小分子染料。
 
它在可預見的未來如何影響臨床實踐？
IR-58可能代表一種新型自噬誘導殺腫瘤小分子增強劑，而TIM44-SOD2-ROS-mTOR通路可能是臨床CRC治療的潛在靶標。 這項工作還可能提供一個潛在的策略來開發多功能小分子試劑用于成像指導的CRC治療，這可以增強腫瘤靶向的特異性和減少離體靶組織中的潛在副作用，以及使實時監測腫瘤對治療的反應。
 
原文：Huang Y, Zhou J, Luo S, et al. Identification of a fluorescent small-molecule enhancer for therapeutic autophagy in colorectal cancer by targeting mitochondrial protein translocase TIM44[J]. Gut, 2016: gutjnl-2016-311909.
 

本研究中所用到的RNA Sequencing由銳博生物提供，所涉及到的動物實驗以及siRNA銳博生物均有提供。