Illumina副總裁：基因組學如何影響腫瘤學未來的發展？

專訪Illumina腫瘤業務營銷副總裁John Leite

　　基因組學正在改變腫瘤研究，其最終目標是推進癌癥的診斷、治療、監控及最終的篩查方式。Illumina的腫瘤業務營銷副總裁John Leite介紹了這一領域的最新進展，以及隨著今天的研究轉化為臨床，他對未來的期望。

　　基因組學如何影響腫瘤學未來的發展？

　　癌癥通常是按照其形態來分類的，這指的是病理學家在顯微鏡下看到的內容。如今，我們的癌癥分類依據開始從形態特征轉變為更有效治療的方式，而發生的主要轉變在很大程度上歸功于基因組研究。

　　我喜歡用的一個例子是骨髓增生異常綜合征（MDS），這是白血病的一種。MDS可分成很多亞類，包括根據奧氏小體（auer rod）或環形鐵粒細胞（ring sideroblast）來分類。這些子分類對病理學家有用，因為他們在顯微鏡下能看到小的亞結構。不過這些分類對主治醫生的價值其實是相當有限的。

　　與之相對的是根據Deletion 5q來分類，這是MDS的一種，其中5號染色體部分缺失。這種分類對醫生如何治療患者是十分有意義的，因為根據遺傳組分，患者通常對來那度胺(Revlimid)這種藥物反應良好。隨著更多癌癥有了遺傳分類，我們看到這一趨勢涌現。基因組學正幫助我們根據遺傳標志物來定義疾病，這些標志物可能激發腫瘤惡變，可作為治療靶點。

　　Illumina正成為這一領域的領導力量，它開發從試劑盒到儀器和軟件的研究方案，同時也在努力進步，以改善未來的腫瘤診斷、預后、治療和監控。我們追求獲監管批準的產品，參與一些臨床試驗，并與制藥公司合作，以開發與他們的療法相配合的伴隨診斷。

　　誰是Illumina的主要客戶？

　　我們總體來說將目標放在轉化研究市場，我們在努力滿足研究人員的需求，他們正幫助建立新一代的癌癥干預、癌癥診斷工具和癌癥療法。我們的目標是為他們提供解決方案，這些方案將經受臨床市場所需的嚴峻考驗。我們希望向我們的轉化客戶合理地保證，盡管他們今天用的是僅供科研使用（RUO）的解決方案，但在不久的將來將看到體外診斷（IVD）檢測，正如TruSight Tumor試劑盒。

　　TruSight Tumor 15是一個項目中的一部分，其中技術、平臺和方案作為一個整體的IVD路線。TruSight Tumor 15利用新一代測序（NGS）技術對15個實體瘤中常常突變的基因進行全面評估。我們最近向合作伙伴宣布，我們有這個檢測的僅供臨床試驗使用（IUO）版本，適合臨床試驗使用。Amgen是我們最近簽約的合作伙伴，它將在腫瘤發展計劃中使用TruSight Tumor 15的IUO版本。

　　腫瘤學是一個如此廣泛的領域。就應用而言，Illumina關注哪一方面？

　　體細胞變異是Illumina腫瘤業務的基礎。我們這方面的產品包括TruSight Tumor 15。我們也在開發另一種檢測，TruSight Tumor 170，它將在今年晚些時候推出，作為我們簡化、標準化和整合體細胞變異鑒定的整個過程中的一部分。體細胞變異的鑒定對患者分配到適當的靶向治療或組合治療至關重要。我們期待成為這一領域的市場領導者。

　　我對免疫腫瘤學也感到很興奮，我們正非常迅速地在這個新興應用上打造核心能力。最近一些側重于不同免疫療法的臨床試驗表明，一些本來預后較差的患者有了非常有希望的治療結果。

　　在免疫腫瘤學，人們必須評估許多不同的參數，才能從整體上了解患者的免疫系統如何與癌癥相互作用，并確定他們是否適合免疫治療。例如，新抗原檢測可能表明一些患者適合接種疫苗或T細胞療法，并利用全外顯子組測序（WES）來確定。Illumina是WES的市場領導者，我們的定位是提供最有競爭力的研究工具，幫助您開發方案，確定免疫治療的良好候選目標。

　　腫瘤浸潤淋巴細胞是另一個參數，可協助預測患者將如何應答治療。包含這些淋巴細胞（也就是滲透到腫瘤的免疫細胞）的腫瘤，通常意味著更積極的結果，因為它們的存在意味著患者的免疫系統參與對抗癌癥。這個參數可通過基因表達來評估，而研究人員也可利用Illumina的轉錄組或RNA-Seq方案來開發診斷工具，在今后用于此類分析。

　　現在的整體問題還有哪些炎癥過程參與了個別病例。這也是基因表達的問題，研究人員可利用Illumina產品線中的RNA-Seq或RNA Access這兩種方案開展研究。

　　此外，還有一些免疫調控基因被癌癥所利用，以“規避”個體的免疫系統。這些基因包括PD1、PDL 1和CTLA-4。這些基因的表達是腫瘤采用的一種策略，以逃避免疫細胞的檢測。Illumina的RNA-Seq和RNA Access同樣適用于這一領域的研究。

　　我認為，WES和Illumina RNA方案的組合是一種非常強大的研究工具，因為你可以研究免疫系統的多個參數，廣泛了解癌癥的環境，以及癌癥可能如何應對某些免疫療法。我認為Illumina有望獨家為免疫腫瘤學帶來簡化而強大的研究方案。

　　基因組學是否將在患者旅程的每一步發揮作用？如何發揮作用？

　　第一個問題始終是– 這名個體是否患有癌癥？我認為，與之前討論過的形態學相比，基因組學將提供方案，對疾病分類，并真正告知醫生– 這名特定患者的疾病驅動因素是什么，從而實現更好的診斷。

　　具體而言，我們希望提供的是體細胞變異的評估，利用TruSight Tumor 15的IVD版本對組織進行評估，若沒有足夠的活檢材料，可利用循環腫瘤DNA（ctDNA）的方案。

　　在診斷之后，下一個問題是– 患者的整體風險狀況怎樣？這是一種低風險、中等風險還是高風險的癌癥？許多基因具有預后意義。你可以利用臨床因素的組合，以及檢測到的突變，了解患者的整體風險狀況。

　　我們相信，這些知識最終將帶來更多個性化的治療選擇，這是旅程的下一步。我們希望能快速準確地分配療法。例如，在診斷出Deletion 5q的情況下，MDS患者可根據遺傳圖譜來選擇使用藥物Revlimid。這樣的例子還有很多，如肺癌，其中多個基因（如EGFR、ALK）的突變可能需要選擇特定的抑制劑。

　　越來越多的靶向藥物出現，終有一天，我們能使用IVD版本的TruSight Tumor 170這樣的工具，為患者選擇適當的療法，或確定適合的臨床試驗。

　　一旦患者接受治療，你隨后想知道，這是不是依據患者的一切信息而選擇的適當療法？根據疾病的特定遺傳驅動因素，根據任何生殖系變異，它們可能改變患者響應或代謝藥物的方式，或者對藥物有某種不良反應。

　　我們也在評估ctDNA，以監控治療后或手術后的干預。如果我們能確定患者癌癥的單個突變克隆，我們也能監控血液中的這些相同變異。在連續治療或干預后，我們期望變異被清除，不會再次出現，因為這可能與復發相關。如果我們再次看到變異，這也許是一個早期警告信號，提示人們改變療法或以不同的方式干預。

　　您認為這個領域接下來將如何發展？

　　Illumina正致力于擴大我剛才討論的“持續關懷”。部分得益于ctDNA的工作，我們如今能夠考慮這個持續過程的較早期階段– 篩查。這是成立GRAIL的主要推動力。GRAIL的目標是利用ctDNA鑒定癌癥，在任何成像或組織學證據出現之前對癌癥的分子證據進行篩查。對于腫瘤學而言，這是十分激動人心的，因為我們知道早期檢測與最終的成功結果密切相關。

　　還有其他的問題。一個人的癌癥將如何發展？他們是否會復發？整體的生存概覽如何？除了患者，他們的家人是否有風險？如果我負責一個癌癥中心或國家的醫療保健計劃，我從群體的角度看待這些患者，那么我會問，我該如何適當且經濟地管理這個群體？

　　這些類型的問題真正激勵著我在Illumina的工作，雖然它們目前只是潛在的方向，仍處于理論階段，但有著巨大的社會意義。