Immunity：表達瘦素的溶瘤病毒促進T細胞清除腫瘤

　　盡管細胞毒性T細胞使用許多不同的效應途徑殺死受感染或者癌變的細胞，但是它們通常不能有效地清除實體瘤。在某些情況下，T細胞根本無法進入致密的腫瘤組織。在其他情況下，T細胞遭受衰竭，無法發揮效應功能。腫瘤通過減少組織的氧合作用和養分，極大地改變它們的局部環境，從而使得T細胞代謝不足并阻止這些細胞發揮功能。對T細胞進行代謝重編程以增加葡萄糖攝取或保持線粒體功能能夠增強抗腫瘤反應。

　　在一種截然不同的抗腫瘤方法中，新興的溶瘤病毒療法（oncolytic virotherapy）領域使用活病毒感染并消滅腫瘤，同時讓非癌細胞不受傷害。溶瘤病毒可以通過多種機制加快腫瘤清除，這些機制包括直接裂解受感染的腫瘤細胞；刺激增強的局部和全身免疫反應；調節腫瘤微環境；提供病毒編碼的分泌性免疫調節蛋白。幾種溶瘤病毒在臨床前試驗中顯示出了希望，而且一種基于單純皰疹病毒（HSV）的治療方法已獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準用于治療晚期黑色素瘤。但是，大多數溶瘤病毒療法單獨使用時不會產生持久反應。

　　在一項新的研究中，為了在惡劣的腫瘤微環境中維持抗腫瘤T細胞，來自美國匹茲堡大學的研究人員巧妙地選擇了細胞因子瘦素（leptin）來重編程T細胞代謝。相關研究結果2019年9月17日發表于Immunity期刊，論文標題為“Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance”。

圖片來自Immunity, 2019, doi:10.1016/j.immuni.2019.07.003。

　　已知瘦素在人體代謝和肥胖中起主要作用，但這種蛋白在很大程度上已被腫瘤免疫學家忽略。利用瘦素受體在T細胞中的穩態表達以及在腫瘤浸潤T細胞中的上調表達，這些研究人員首次證實外源性瘦素體外孵育可增強T細胞代謝和增殖。

　　將溶瘤牛痘病毒（VACV，一種溶瘤病毒）直接注射到小鼠腫瘤中實現瘦素局部遞送，就可改善T細胞到腫瘤中的招募和提高T細胞線粒體含量。

　　與注射對照VACV相比，注射表達瘦素的VACV可將荷瘤小鼠的生存期延長大約10天。盡管未與對照VACV直接比較，但是表達瘦素的VACV可以促進記憶CD8+ T細胞產生，從而阻止繼發性腫瘤攻擊。雖然還有很多有待探索的地方，但是通過溶瘤病毒將代謝修飾分子局部遞送到腫瘤微環境中取得有希望的結果，這就為癌癥免疫療法開辟了新的途徑。