當老鼠接受恐懼滅絕訓練時，科學家使用Inscopix超微顯微鈣成像系統觀察了BLA中不同神經群的活動。他們發現，在經歷恐懼消退的小鼠中，Ppp1r1b細胞更活躍，而Rspo2細胞則更不活躍。他們還發現，雖然Rspo2細胞主要被電擊激活，并在恐懼消退時受到抑制，但Ppp1r1b細胞在滅絕記憶訓練和恢復過程中主要活躍，但在休克期間受到抑制。
圖2 不同行為模式下，BLA Rspo2+ 和 Ppp1r1b神經元的Inscopix超微顯微鈣成像信號情況
這些實驗和其他實驗向作者暗示，在Ppp1r1b神經元群體中可能形成了假想的恐懼消退記憶，該小組繼續有力地證明了這一點。為此，他們采用了先前在實驗室中開創的技術，用于識別和操縱含有特定記憶信息的神經元群，即記憶“痕跡”細胞。將在提取恐懼消退記憶時被激活的Ppp1r1b神經元標記為光敏蛋白通道視紫紅質。當這些神經元在第二輪的恐懼消退訓練中被藍光激活時，它增強并加速了消退。另外，當“痕跡”細胞被另外一種光抑制時，由于Ppp1r1b engram神經元不能再抑制Rspo2恐懼神經元，恐懼消退受到損害。這讓恐懼記憶重新占據了主導地位。
圖3 光激活BLA Ppp1r1b+神經元和光抑制BLA Rspo2+神經元促進了情境恐懼的消退
這些數據符合杏仁核基底外側核表達Ppp1r1b細胞群中存在恐懼消退記憶的“痕跡”細胞的基本規則：通過回憶、維持和離線維護獲得的消退記憶來激活和再激活這些細胞。
由于Kim之前曾證明Ppp1r1b神經元被獎勵激活，并驅動食欲行為和記憶，該小組對渴望獲得水獎勵的小鼠的Ppp1r1b細胞活動進行了跟蹤，然后是食物獎勵，然后是恐懼消退訓練和恐懼消退記憶恢復。恐懼消退與水獎勵激活的Ppp1r1b神經元的重疊程度與水對食物獎勵激活的神經元的重疊程度相同。
圖4 光激活BLA Ppp1r1b+ 恐懼消退記憶痕跡細胞促進恐懼消退
最后，通過光遺傳方法人工激活Ppp1r1b痕跡細胞與Ppp1r1b水獎勵激活神經元在對食欲行為的驅動同樣有效。相應地，人工激活對水反應的Ppp1r1b神經元可以有效地增強恐懼消退訓練，其效果與光激活恐懼消退記憶印記細胞的作用相當。這些結果表明，恐懼的消除等同于真正的獎勵，因此為日常生活中普遍存在的經驗提供了神經科學依據：沒有預期的懲罰是一種獎勵。
接下來怎么辦？
通過在恐懼消退和獎勵之間建立這種親密的聯系，并通過確定一個基因定義的神經元群體(Ppp1r1b)，該研究為治療PTSD和焦慮等恐懼障礙提供了潛在的治療靶點。Ppp1r1b在消除恐懼中起著關鍵作用。
Tonegawa說，從基本的科學角度來看，恐懼消退訓練如何具體激活Ppp1r1b神經元將是一個需要解決的重要問題。更富有想象力的是，研究結果顯示了Ppp1r1b神經元如何在恐懼消退中左右著Rspo2神經元，這引發了一個有趣的問題，即大腦和行為中是否也會出現相互的作用。通過這些機制來研究“快樂消退”可能是一個有趣的研究課題。
參考文獻
Xiangyu Zhang, Joshua Kim, Susumu Tonegawa. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron, 2020; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.025