JAMA：精神病未治療期（DUP）與海馬萎縮的相關性

　　海馬體積下降是精神分裂癥突出的病理表現，病程早期即可出現，且與轉歸較差相關。另一方面，精神病未治療期（DUP）越長，患者的轉歸同樣越差。證據顯示，皮質醇水平升高、炎癥、氧化應激、神經營養因子減少、谷氨酸興奮毒性作用均與早期精神病相關，也可能介導了DUP與海馬體積下降的相關性，但目前仍缺乏來自縱向研究的證據。

　　開始抗精神病藥治療后，情況變得更加復雜：抗精神病藥究竟會惡化大腦體積下降，還是對此具有保護作用，現有證據并不一致。因此在治療早期，患者大腦體積相比于對照的下降究竟反映了疾病自身的效應，還是藥物的效應，或是兩者加成后的凈效應，目前并不清楚。研究者有必要在基線及抗精神病藥治療一段時間后，分別比較精神病患者與對照特定腦區體積及其變化的差異，以推進人們對于上述課題的認識。

　　研究簡介

　　為探討抗精神病藥治療初期海馬體積是否會發生下降，下降幅度如何，是否與DUP相關，并探討與之相關的分子學生物標志物，紐約大學Langone醫學中心Donald C. Goff博士等開展了一項自然觀察性縱向病例對照研究，青島市精神衛生中心曾波濤及上海市精神衛生中心唐鶯瑩、王繼軍也參與了本項研究。該研究于2月21日發表于《美國醫學會雜志·精神病學》（JAMA Psychiatry，影響因子 15.307）。

　　2013年3月5日至2014年10月8日之間，研究者于上海市精神衛生中心納入了71名此前未用藥的非情感性首發精神病（FEP）患者，女性32人，平均[SD]年齡25.2[7.7]歲，以及73名年齡及性別匹配的健康對照。其中，FEP患者接受了為期8周的第二代抗精神病藥治療。8周后，共有31名FEP患者及32名對照接受了評估。研究主要關注了受試者左側及右側海馬體積完整性（HVI），該指標與海馬萎縮程度呈負相關。由于海馬左右側并不對稱，且對精神病的易感性可能存在差異，研究者遂分別進行了分析。

　　研究者假設，基線時未用藥FEP患者的海馬體積即顯著低于對照，抗精神病藥治療早期下降速度加快，且與DUP相關，DUP越長者下降越顯著。此外，研究者還分析了13種外周分子生物標志物及14個單核苷酸多態性（SNPs）在潛在相關性中的角色。

　　研究結果

　　基線時，相比于對照，FEP組受試者的左側海馬中位HVI（LHVI）即顯著低于對照組（0.9275 vs 0.9512，點估計值差 -0.020 [95% CI, -0.029 --0.010]；P = .001）。

圖1 DUP不同的FEP患者的左側海馬體積變化情況（Goff DC, et al. 2018）橫軸：DUP；縱軸：左側海馬HVI；HC baseline：健康對照中位LHVI

　　經過約8周的抗精神病藥治療，FEP組LHVI呈下降趨勢，中位年化下降幅度為0.03791，相當于自基線的年化下降率為4.1%。與之形成對比的是，對照組受試者的LHVI有所上升，中位年化上升幅度為0.00115，相當于自基線的年化上升率為0.13%，兩者差異具有統計學意義（點估計值差 -0.0424 [95% CI, -0.0707  --0.0164]； P = .001）。此外，FEP患者的右側HVI也呈下降趨勢，自基線的年化下降率為3.3%。

　　值得注意的是，如圖1所示，FEP患者LHVI的變化與DUP顯著相關（r = 0.61； P = .002）：DUP較長時，左側海馬萎縮較突出。右側HVI也存在類似現象，但未達到統計學意義（r = -0.35； P = .10）。

　　針對LHVI進行分析時，研究者還發現了LHVI與炎癥、氧化應激、腦源性神經營養因子（BDNF）、膠質細胞損傷標記物，以及反映多巴胺及谷氨酸能神經傳遞的生物標志物的相關性。

　　結論

　　研究者指出，基于上述結果，較長的DUP與海馬萎縮加速相關，提示精神病可能對大腦結構造成持續的、潛在有害的效應。此外，早期海馬下降也可能介導了DUP與較差轉歸的相關性。未來仍需進一步開展研究，以復制上述發現，并確定研究中所發現的機制能否解釋目前已知的DUP與患者轉歸的相關性。