JBC：蛋白核心序列對致病機理的影響

　　來自中科院生化與細胞所等處的研究人員發表了題為“Structural Transformation of the Amyloidogenic Core Region of TDP-43 Protein Initiates Its Aggregation and Cytoplasmic Inclusion”的文章，利用多種技術方法解析了TDP-43蛋白核心序列，從中發現TDP-43蛋白C-端區域的淀粉樣核心序列是TDP-43蛋白在病理情況下形成積聚和包涵體的一個重要因素，這將有助于揭示神經退行性疾病病理發生過程。這一研究成果公布在JBC雜志上。

　　領導這一研究的是上海生科院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究員，其研究組主要研究方向是蛋白質錯誤折疊、淀粉樣積聚和降解作用的分子機制及與神經退行性疾病的關系。

　　胡紅雨研究組此前曾闡明了TDP-43蛋白的35-KDa裂解片段TDP-35是其在細胞質內形成包涵體的主要原因，并且包涵體的形成引起該蛋白質參與RNA加工功能的改變 (Che-MX，et al. FASEB J，2011, 25: 2344)。

　　在這一基礎上，研究人員利用生物化學和細胞生物學方法首先鑒定出TDP-43蛋白C-端區域的淀粉樣積聚核心序列。利用核磁共振法解析了該核心序列形成螺旋-轉折-螺旋的結構;用圓二色性譜研究發現，隨著積聚過程的發生，該核心序列的結構由α-螺旋轉變為β-折疊。

　　體外研究表明，野生型TDP-43容易積聚并形成沉淀，而突變或缺失此核心序列的TDP-43則不容易積聚和沉淀。類似的，野生型TDP-43通過裂解成TDP-35片段，容易在細胞質內形成包涵體，而核心序列突變或缺失的TDP-43在細胞質內形成包涵體的能力大大降低。

　　肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD) 是兩類臨床表征相似的神經退行性疾病，主要病理特征是神經元的退化，而且在這些神經細胞內檢測到大量包涵體的存在。

　　這項研究指出淀粉樣積聚核心序列是TDP-43蛋白在病理情況下形成積聚和包涵體的一個重要因素，加深了人們對于細胞內包涵體形成和這兩類神經退行性疾病病理發生過程的認識。

　　去年胡紅雨研究組還曾發表文章，應用氧化還原敏感的Gaussia熒光素酶和綠色熒光蛋白GFP，報告融合蛋白所處的不同氧化還原環境，從而鑒定目標蛋白質在細胞內的亞定位及其拓撲結構。