結直腸癌(CRC)是一種細胞和分子水平上的異質性疾病。Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)是CRC中一種常見的突變癌基因，約40%的CRC病例發生突變； 其突變導致KRAS蛋白的結構性激活，KRAS蛋白作為一個分子開關持續刺激下游信號通路，包括細胞增殖和存活，從而導致腫瘤發生。CRC中KRAS突變的患者預后不佳。
目前，KRAS突變檢測是治療轉移性病例前的常規臨床實踐，而開發的檢測KRAS突變的方法具有良好的敏感性和準確性。由于KRAS突變的存在，這組CRC患者需要更精確的治療。然而，在KRASG12C等位基因特異性抑制劑開發之前，KRAS一直被認為是不可用藥的靶點。這些有前途的抑制劑可能為治療kras突變的CRC提供新的策略。在這里，作者綜述KRAS在CRC的預后、診斷和治療中的作用。
2018年，大腸癌(CRC)在新增病例中排名第三，是全球第二大癌癥相關死亡原因。雖然許多先進的治療策略，包括改進的手術技術和改進的輔助治療，在CRC的治療中取得了良好的效果，但由于術后復發和轉移，CRC的死亡率仍然很高。CRC被廣泛認為是一種異質性疾病，其發病機制涉及多種基因改變和多種途徑。CRC的異質性可以表現為不同的臨床和病理特征，導致不同的預后，可能至少部分地解釋了對治療的耐藥。目前，隨著下一代測序(NGS)的快速發展和廣泛應用，包括CRC在內的許多癌癥的分子譜已經被揭示，這使得人們可以將這些分子生物標志物作為預測和預后的工具來管理結直腸癌患者。
柯爾斯頓大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma, KRAS)是CRC中最常見的突變癌基因之一，約40%的CRC患者存在激活型KRAS錯感突變，其中大多數發生在密碼子12、13和61。kras突變型結直腸癌患者的預后比kraswild型結直腸癌患者差，尤其是在轉移的情況下。此外，KRAS通路的異常激活會中斷KRAS的上游信號調節，導致KRAS突變型CRC患者對受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑的耐藥，如抗表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體(西妥昔單抗和帕尼單抗)。
由于在KRAS蛋白中缺乏理想的小分子結合袋，以及其對豐富的鳥苷三磷酸(GTP)的高親和力，抑制KRAS驅動的腫瘤發生的特異性競爭性藥物的開發一直是這一領域的瓶頸。盡管做出了努力，KRAS仍然被認為是不可用藥的，KRAS突變的CRC的治療仍然是一個挑戰。近年來，早期臨床試驗的初步結果表明，KRASG12C的直接抑制已成為可能，這可能為一些晚期CRC患者提供一種新的靶向治療方法。
在這篇綜述中，作者簡要描述KRAS突變狀態在CRC中的作用。然后，作者總結了目前用于檢測KRAS突變的技術。第三，作者關注近期直接或間接抑制CRC中KRAS的策略，特別是靶向KRASG12C的突破性療法，并詳細介紹了這些抑制劑的臨床應用。最后，作者提出了kras突變型結直腸癌未來的治療方向。
各節點的KRAS信號通路及相關抑制劑。
綜上所述，KRAS在CRC的預后、診斷和治療中發揮著至關重要的作用。KRASG12C等位基因特異性抑制劑的成功將靶向KRAS的研究推到了一個新的水平，這可能會導致更有前景的靶向KRAS方法的發展，并為攻克CRC中的KRAS突變提供可能。