Keytruda二線頭頸癌三期臨床失敗

　　日前，默沙東宣布其PD-1抗體在一個二線頭頸癌的三期臨床試驗KN040中未能達到試驗終點，雖然Keytruda比化療或Erbitux降低18%死亡率但未能達到統計顯著。Keytrdua已經因為KN012的16%應答率被加速批準用于頭頸癌，但根據FDA規定這樣加速審批的藥物需要在三期臨床證明生存優勢。默沙東昨天說暫時頭頸癌標簽還會保留，另外Keytrdua在一線頭頸癌的三期臨床也即將結束。

　　藥源解析

　　頭頸癌只占Keytruda銷售的15%，所以這個失敗即使令Keytruda失去這個標簽也不會造成太嚴重影響，但是這個事情的潛在影響還是有多方面的。首先是PD-1機理本身。PD-1抗體可以說已經經過了概念驗證，現在的大量臨床是在定義適用范圍和機理局限。PD-1藥物在多個腫瘤顯示20%左右的單方有效率一般，但是這是根據應答率計算的。現在至少已有三個PD-1藥物、在三種腫瘤加速審批上市后未能在三期臨床擊敗標準療法（另外兩個是Opdivo的肺癌CM026、Tecentriq的膀胱癌IMvigor211）。CM026失敗PD-L1水平曾被認為是個重要因素，交叉用藥則被認為是IMvigor211失敗的重要原因。但KN040沒有PD-L1問題（不知是否允許交叉用藥）還是失敗了，而Opdivo在同樣人群延長2個月OS。如果沒有與標準療法比的OS優勢，那么PD-1藥物的價值將大打折扣。

　　早些時候因為Keytruda在Opdivo、Tecentriq失敗的適應癥都成功了，所以業界認為Keytruda本身或默沙東的臨床運作略勝一籌，甚至有人說IO is Merck’s world, everyone else just live in it。但是最近Keytruda先是MM因為死人被叫停，昨天又在Opdivo成功的適應癥失敗，所以現在的局勢變得復雜起來。這些藥物可能非常接近，而造成失敗的原因可能現在還是個未知。這好比一個身份不明的狙擊手隨時可以擊中你，對于有上千臨床試驗、其中包括很多三期臨床的PD-1藥物投資者來說這個未知是一個巨大威脅。

　　另一個問題是FDA如何應對靠AA上市但后來未能顯示生存優勢的藥物。隨著FDA對新藥審批越來越寬松，靠ORR和PFS上市的抗癌藥物越來越多，但是在很多人群ORR、PFS與OS的關系未知或相關很差。即使在一類藥物相關程度較高在另一類藥物也可能沒有關聯（如免疫療法的假性進展），所以很多上市藥物是否能顯示生存優勢是個未知數。雖然FDA理論上可以取消沒有OS優勢的適應癥，但執行上并不常見。最有影響的一次是取消Avastin三陰性乳腺癌標簽，但Tecentriq的膀胱癌標簽還在、Keytruda也暫時不會失去頭頸癌標簽。這種做法受到很多業界人士質疑。

　　誰都想讓沒有時間可以浪費的患者盡早用上這些藥物，但是藥物發現充滿未知和不確定性，適當的質控是必須的。低效率的投資最終會把成本轉嫁到消費者。同樣支付體系面臨巨大壓力，有限的資源花在無效藥物上會間接傷害其它疾病患者。PD-1是抗癌史上少有的顛覆性藥物，令某些晚期腫瘤患者重獲新生。但是這些早期觀察帶來的巨大誘惑也考驗投資者的耐心和智慧以及藥價部門的執法尺度。