降低膽固醇在心血管疾病防止中發揮著極為重要的作用，血脂異常的首要干預目標是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。他汀20余年的發展和大量的循證醫學證據奠定了其成為調脂治療的基石和降LDL-C的首選藥物。他汀類藥物的系列研究顯示，LDL-C在一定范圍內“低一點更好”.但人類至今尚未找到LDL-C安全面有效的確切靶目標，是否存在類似血壓和血糖的“J”型曲線尚待闡明。因而學術界對降LDL-C治療的目標值最低下限尚需進一步探討。本文擬對臨床中LDL-C靶目標值的探索發表自己的見解，并簡要敘述如何在臨床上提高LDL-C的達標率。
1 LDL-C與動脈粥樣硬化
心血管疾病是危害人類健康的最主要疾病之一。而動脈粥樣硬化是心血管疾病發生發展的最重要的病因。動脈粥樣硬化病變易發生在大、中動脈（如心臟血管和腦血管），使其動脈壁變硬增厚，管腔狹窄甚至閉塞，或斑塊破裂繼發血栓，引起供血組織缺血缺氧，出現臨床癥狀和體征。動脈粥樣硬化也可廣泛侵襲全身血管，引起其他器官嚴重受損。
事實上，動脈粥樣硬化的形成是一個復雜而漫長的過程，究其病因學，膽固醇代謝異常是迄今為止最為肯定的主要危險因素，其中LDL-C與動脈粥樣硬化關系尤為密切。縱觀整個動脈粥樣硬化的發生與發展過程，LDL-C在起始、進展、并發癥的發生等諸多階段均起重要作用。在起始階段，血管內的LDL-C濃度增加進入內皮下，啟動動脈粥樣硬化的病理生理過程。沉積于內皮細胞下的LDL-C被氧化形成氧化型LDL-C,機體啟動排異反應，釋放趨化因子，吸引單核細胞進入動脈壁，引發炎癥，使內皮功能降低；在進展階段，LDL-C持續進入動脈壁，巨噬細胞吞噬氧化型LDL-C形成泡沫細胞，泡沫細胞死亡后釋放大量游離的LDL-C,形成脂質核心，同時，平滑肌細胞移行、增生形成纖維帽。隨著炎癥加劇，脂質核心增大，平滑肌細胞和纖維組織減少，斑塊變為易損斑塊，易損斑塊破裂，形成急性血栓，引發各種栓塞事件。同時，大量研究提示，LDL-C是預測各種心血管事件包括死亡的***危險因素。
2 降低LDL-C的心血管獲益
早在1993年，美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）專家組發表的第二次報告（ATP
Ⅱ）就提出，在冠心病二級預防中，LDL-C應小于100mg/dl.此后自1994年以來，一系列有調脂的大規模臨床試驗，如4S,HPS,PROVE-IT,***,JUPITER,都將LDL-C的降低作為首要的治療靶點。2005年Cholesterol
Treatment
Triallists'Collaborator（CTTC）的一項薈萃分析結果指出，LDL-C每降低1.0mmol/L,則心血管風險隨之降低，包括：主要血管事件風險降低21%,主要冠脈事件風險降低23%.血脂異常，特別是LDL-C的升高，作為一系列心血管疾病的主要危險因素，目前證據已非常充分。因此，降低LDL-C在心血管疾病的一、二級預防中的作用也已形成重要共識。那么，LDL-C的靶目標值在臨床上將如何選擇？
3 LDL-C的目標值選擇
人類在進化過程中，是否動脈粥樣硬化的風險與生俱來呢？Forrester等比較了不同群體的平均LDL-C水平，發現靈長類動物的LDL-C水平為40--80mg/dl,健康新生兒的LDL-C水平為40--70mg/dl,狩獵采集民為50--75mg/dl,因此，無動脈粥樣硬化群體的LDL-C平均水平為35--70mg/dl.而動脈粥樣硬化的高發人群，美國50--59歲的成年人LDL-C平均水平為133mg/dl.臨床研究方面，近年來的5個主要他汀類研究（4S,LIPID,CARE,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS）顯示：與膽固醇水平正常的冠心病患者相比，冠心病合并高膽固醇血癥人群的死亡率顯著增加。
在這些研究的基礎上，2001年公布的ATP
Ⅲ除了進一步提出冠心病危險分層和冠心病等危癥概念外，將LDL-C<100mg/dl作為二級預防的靶目標值。2002年的HPS研究入選了20536例有高度心血管疾病（CVD）風險的成年人，在該研究的降脂范圍內，心血管事件發生均與LDL-C呈線性關系，未發現可能存在的下限閾值。繼HPS研究之后最有影響力的是PROVE-IT研究，該研究入選的是危險度更高的急性冠脈綜合征患者，亞組分析顯示，隨著強化治療指標持續降低至40mg/dl,主要終點事件發生率明顯降低。在諸多研究的基礎上，2004年ATP
Ⅲ
update對降低LDL-C靶目標值做了修改，在原有冠心病患者LDL-C<100mg/dl的基礎上，增加了對高危或極高危患者可選擇LDL-C<70mg/dl的重要提示。
此后的JUPITER研究顯示：LDL-C<60mg/dl的患者，使用他汀治療仍可改善生存率，強化降LDL-C的目標值為50mg/dl,心血管事件發生率進一步降低，而未見不良反應的患者明顯增加。2004年的REVERSAL研究通過回歸分析認為，為阻止斑塊進展，需要LDL-C水平至少下降50%.2012年的CTT薈萃分析顯示：與非強化他汀治療相比，強化治療進一步降低LDL-C0.51mmol/L,主要血管事件風險進一步降低15%.可見，不斷積累的研究證據推動了指南的不斷演進，主張更低的LDL-C目標，更廣泛的目標群體和更大的治療強度。
2011年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（E動脈粥樣硬化）血脂異常管理指南將70mg/dl和（或）下降>50%作為極高危人群目標值[21].值得注意的是，目前除了最新血脂指南提出極高危患者LDL-C<70mg/dl的目標之外，個別研究探索了LDL-C低于70mg/dl的目標，但證據尚不充分。因此，在臨床中仍然推薦根據指南的標準對不同危險分層的患者制訂相應的LDL-C靶目標。
4 我國調脂治療的現狀
在目前他汀類藥物廣泛應用的基礎上，現有的臨床流行病學調查顯示我國進行調脂治療患者的LDL-C實際達標現狀并不令人滿意。
2006年對他汀類藥物在中國極高危冠心病患者二級預防中的應用現況調查顯示：在中國大陸31個省的2516例高危患者中，LDL-C達標率僅為29.8%.針對17583例高危患者的DYSIS研究則發現高達46.8%的患者LDL-C未達標。
探究其潛在的原因，主要有以下幾個方面：
①常規劑量他汀對LDL-C的降幅普遍在30%左右，而他汀又存在劑量加倍，LDL-C下降僅增加6%,即所謂的“6%效應”,VOYAGER數據庫的32258例患者的回顧性分析發現，不同種類的他汀劑量翻倍僅能增加6%的LDL-C降幅。
②他汀類藥物治療反應個體差異較大，Pedro-Botet等分析阿托伐他汀10mg/d對個體LDL-C%的影響發現，男性和女性的降脂幅度分布分別是-2.7%---57.8%和-9.5%---58.5%.STELLAR的回顧分析中發現有些患者的降脂幅度非常大，可以達到60%--70%以上，但也有些患者僅有20%左右。其潛在的原因除了外源性因素（包括背景飲食、藥物的時間和劑量以及伴隨藥物等）外，也與遺傳因素（包括LDL受體，apo-B-100基因突變，CYP/轉運子，CETP/PCSK9,apo-E多態性以及膽固醇合成和吸收的比例等）有關。
③大部分患者對常規劑量他汀類藥物的耐受性普遍較好，但他汀相關的不良事件與劑量有一定的關系。在不同的臨床試驗中發現，隨著他汀劑量增加，他汀所致的相關不良事件發生率也增加。
④他汀類藥物在長期應用過程中存在所謂的“逃逸現象”,即在他汀類藥物延展治療期間，患者在起始反應出現后發生的LDL-C水平緩慢升高。
Barter和OBrien采用10mg阿托伐他汀或10mg辛伐他汀治療時，報告了逃逸現象存在的證據。經6周治療后，38%的阿托伐他汀治療患者達到目標水平，但12周后，僅27%（即阿托伐他汀6周達標人數的2/3）的患者維持在預期水平。24周研究期間，該治療組患者的平均膽固醇水平逐漸由4.5mmol/L（即174mg/dl）增加至4.8mmol/L（即186mg/dl）。類似的反應也被發現存在于辛伐他汀等其他的他汀藥物應用中。此外，現實中患者的服藥依從性、經濟因素等都是影響LDL-C達標率不可忽視的因素。
5 如何提高LDL-C的達標率？
人體膽固醇的來源主要有2個，肝臟的合成和腸道的吸收。所有來源的膽固醇受到肝臟和腸道膽固醇池的調節，存在動態平衡的代謝特點。調脂藥物的應用也會反饋性地引起膽固醇合成、吸收的動態變化。
一項在冠心病患者中進行的為期1年的研究發現，服用阿托伐他汀20--40mg和辛伐他汀20--40mg前、服用2個月及1年后，肝臟膽固醇的合成標志物下降但膽固醇的吸收標志物顯著上升，且這種關系與他汀的劑量呈正相關，即他汀抑制膽固醇的合成，但使膽固醇吸收增加，且膽固醇吸收的程度與他汀劑量呈正相關。類似的研究在抑制膽固醇吸收的藥物依折麥布的研究中也發現，依折麥布抑制膽固醇吸收的同時增加膽固醇的合成。因此，有必要采用新型的治療手段以滿足目前存在的治療需求，從而進一步提高LDL-C的達標率。
依折麥布是第一個腸道膽固醇吸收的選擇性抑制劑，是一種口服、強效的調脂藥物，具有抑制膽固醇吸收的藥理作用機制。大量的臨床試驗探索了依折麥布與他汀類藥物聯合治療的療效與安全性。2004年，Goldberg等開展了一項多中心隨機雙盲試驗評估依折麥布-辛伐他汀聯合治療原發性高血脂患者的療效和安全性，患者LDL-C降幅最高可達60%[28].在IN-CROSS研究中，以LDL-C低于2.59mmol/L為治療目標，依折麥布加辛伐他汀治療組達標率比瑞舒伐他汀（10mg）更高（72%︰56%）。
PRACTICE研究顯示：依折麥布/辛伐他汀聯合治療可以使LDL-C降低26.2%,而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀僅為-11.1%和-3.0%.從臨床實踐可以觀察到，他汀10mg的基礎上加用依折麥布10mg就能達到他汀類藥物從10mg起3次劑量倍增后的降LDL-C療效。同時，在他汀基礎上加用依折麥布不增加他汀相關的不良事件統計數據，顯示依折麥布/他汀聯合治療具有良好的安全性。降低LDL-C就能降低動脈粥樣硬化相關的事件，在聯合治療中同時也得到了驗證。
2011年發表的SHARP研究結果顯示，9438例慢性腎臟病患者平均隨訪4.9年，與安慰劑組相比，依折麥布/辛伐他汀10/20mg主要動脈粥樣硬化事件發生風險下降17%[HR:0.83（0.74--0.94），依折麥布/辛伐他汀︰安慰劑].
目前，關于新型降LDL-C的藥物正在探索中，其中前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）屬于前蛋白轉化酶（PC）家族，是一個新發現不久的調節膽固醇代謝的相關蛋白，目前在降膽固醇治療的臨床研究中取得了突破性的進展。針對PCSK9的單克隆抗體REGN727療效顯著：聯合阿托伐他汀時，劑量為50、100和150mg時，LDL-C的降幅分別為-39.2%、-53.7%和-61%.但由于其生物制劑的特點以及研究的人群范圍較小，且藥物開發時間尚短暫，臨床大規模應用的前景有待進一步研究。