近日，溶酶體靶向嵌合體 (LYTAC) 的發現在“江湖”上掀起了風浪，PROTAC 技術也安上了“開關”，到底是怎么回事兒呢？作為 5G 青年的小編又忍不住下手了，借此和大家聊一聊那些靶向蛋白技術~
靶向蛋白降解 (TPD) 是一種有效性的，高度選擇性的誘發蛋白降解方式。近年來，以 PROTAC 為代表的 TPD 技術的研究如火如荼。PROTAC 主要降解的是胞內蛋白，實際上，有 40% 的基因產物為胞外和膜相關蛋白，如生長因子、細胞因子和趨化因子，它們在多種疾病 (如癌癥和炎癥) 中引發異常信號傳導。那么，有沒有一種誘導胞外蛋白降解的技術來彌補 PROTAC 的這一局限呢？
PROTAC
是通過「清潔工」——泛素-蛋白酶體系統 (UPS) 來降解目標蛋白 (POI)，而此途徑是胞內蛋白降解的主要途徑，因此 PROTAC
主要降解胞內蛋白。泛素-蛋白酶體系統和自噬-溶酶體途徑：是目前最主要的兩條降解途徑。這兩條降解途徑之間相互聯系，具有協同和補償作用。
溶酶體靶向嵌合體 (LYTAC)
近日，來自斯坦福大學 Bertozzi 教授的研究團隊在 Nature 上報道了一項靶向胞外蛋白的降解技術——溶酶體靶向嵌合體 (LYTAC)。并且證明 LYTAC 成功降解了表皮生長因子受體 (EGFR)、程序性死亡配體 1 (PD-L1) 和載脂蛋白 E4。斯坦福大學的研究人員還表明，在細胞中，LYTAC 可以靶向并降解阿爾茨海默癥和癌癥中的重要蛋白。繼 PROTAC 之后，LYTAC 可能會成為另一個“爆款”。
圖 1. LYTAC 作用機制[3]
LYTAC 含有兩個結合域，一個寡糖肽基團 (Oligoglycopeptide group) 和一個能與目標蛋白質結合的抗體或小分子，兩者用 Linker 連接。寡糖肽基團在細胞表面與跨膜受體 CI-M6PR 結合，所得復合物被細胞膜吞沒，形成運輸囊泡，并在 CI-M6PR 作用下將復合物轉移至溶酶體降解，而受體 CI-M6PR 可循環利用并回到細胞膜 (如圖 1)。例如通過使用抗 EGFR 單克隆抗體 Cetuximab 與 CI-M6PR 配體 M6Pn 糖多肽綴合構建 LYTAC Ab-2 來降解 EGFR。
另外，在去年六月份，PROTAC 先驅、耶魯大學的 Crews 小組在 ACS Central Science 雜志上發表了另一項胞外蛋白降解技術——內源性嵌合體 (ENDTAC)。但該文章由于無法重現數據，已經于今年年初撤回。
不論是 LYTAC 還是 ENDTAC，都需要研究者繼續探索，推動靶向胞外蛋白蛋白技術的進一步發展。