發病原因
已有的研究結果顯示，Machado-Joseph病基因（MJDl）定位于染色體14q32.1區，該基因第3外顯子靠近3端的一段是不穩定CAG重復序列（C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鳥嘌呤），編碼MJDl基因產物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺鏈，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其發生擴展突變導致Machado-Joseph病，其CAG拷貝數是60～84（正常CAG拷貝數是14～47），其編碼的多聚谷氨酰胺鏈可能是本病發病的蛋白質基礎，對神經系統有毒性作用。
發病機制
有研究表明突變的ataxin-3可整合進入培養的細胞及MJD患者腦受損區域，致使神經元形成神經元核內包涵體（neuronal intranuclear inclusions，Nlls），并可引起受染細胞死亡。
MJD是CAG重復序列引起的至少8種神經變性疾病（Huntington病，SCA1等）之一，CAG重復數與病理改變嚴重性成正相關，這是Machado-Joseph病的重要特點，但NII形成與神經元變性之間的關系尚不清楚。
Wang等的研究發現ataxin-3與兩個人類酵母DNA修復蛋白的同系物RAD23，HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3與HHR23蛋白N-端的泛素樣區域相互作用，后者對核苷酸切除修復極其重要，另外，HHR23A通過與ataxin-3相互作用補充進入由突變的ataxin-3形成的核內包涵體，結果提示這種交互反應與ataxin-3的正常功能有關，MJD中可能存在HHR23功能異常蛋白。
Isica等和Yasuhiro等比較了Machado-Joseph病患者6～12種組織的CAG重復序列發現不同組織的CAG重復數目存在差別，即Machado-Joseph病患者存在體細胞鑲嵌現象（somatic mosaicism，SM），但未發現病變的選擇性與SM有關，1998年Cancel等的報道則認為Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM， Lima等認為高度重復的CAG單倍型與起病年齡早有關。
Van Alfen等報告了一荷蘭家族2代4人發病，其CAG重復序列數目為53～54，除最年輕的一例外均表現為伴肌纖維不自主收縮的不安腿綜合征和感覺運動性軸突性多神經病，作者認為其CAG重復數目與發病機制有關，且與其不安腿綜合征及周圍神經損害有關。
周永興分析了來自4個家系的15例患者和18名健康人的基因編碼區3端的CAG（cytosine adenine guanine）重復序列，發現所有15例患者均存在CAG重復擴展，其重復數目為72～86，與正常人（14～40）相比差異有顯著意義，另外，發現發病年齡與CAG重復數目呈明顯的負相關，臨床癥狀與CAG重復數目無明顯相關性，進一步分析家系各代CAG重復數目時，發現CAG重復數目存在代間不穩定性，這種不穩定性是臨床遺傳早現現象的分子遺傳基礎，邵自強等研究和比較4例中國人Machado-Joseph病患者體內30多種組織的CAG重復數目，結果提示Machado-Joseph病患者各種組織的CAG重復擴展無差別，但CAG重復序列和其編碼的多聚谷氨酰胺鏈在病變神經元和其他正常組織細胞中所起的作用不同；組織細胞對CAG重復序列和其表達產物多聚谷氨酰胺鏈致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病變中起重要作用。
病理改變：病理上中樞及周圍神經均有廣泛損害，高度選擇性侵犯黑質和蒼白球內側，腦干和脊髓的運動神經元和小腦齒狀核，表現為黑質，齒狀核，腦橋，腦干腦神經核，Clerke柱及前角細胞的變性，輕度膠質細胞增生，少數可影響大腦皮質，丘腦，網狀結構，下橄欖核及自主神經中樞等。
病理的另一個特點是受累部位神經元有核內包涵體，盡管核內包涵體的細胞毒性還有爭議，但神經元核內包涵體已成為CAG重復序列疾病的神經病理特點，涉及神經系統多種部位，這種彌漫性核病理標志可出現在MJD，Huntington病，脊髓及球部肌肉萎縮等，提示這種核病理可能是一種特征性改變，在CAG重復序列疾病中的許多神經元的核功能上發揮某種影響。
Yamada等用免疫組化方法證明，多聚谷氨酰胺擴展延伸及大量累積為神經細胞核內包涵體，這些細胞核異常累及中樞和周圍神經系統廣泛區域的許多神經元，包括以前常規病理認為不受累及的大腦皮質，丘腦及自主神經中樞等區域，這些通過多聚谷氨酰胺免疫組化方法證明的新的受累部位可能與最近臨床和神經放射學提出的皮質功能紊亂和自主神經功能異常有關。
Fujigasaki等研究證明在兩種不同的情況下，ataxin-3補充進入核內，參與核內包涵體形成的過程，在正常腦中，原始型ataxin-3存在于泛素陽性核內包涵體——Marines co體中，提示ataxin-3補充進入核內包涵體，甚至進入缺乏病理擴展的多聚谷氨酰胺鏈的神經細胞核內，在MJD腦中，用抗ataxin-3抗體，抗泛素抗體及單克隆抗體IC2等免疫組化分析識別擴展的多聚谷氨酰胺鏈，結果顯示不同抗體識別的Nlls數量及直徑均不同，用雙精度的熒光免疫檢驗法的免疫印跡法也證實了在同一包涵體內的這些結果，這些結果提示擴展的ataxin-3形成一個中心，而原始型的ataxin-3進入核內包繞該中心部分，再被泛素/ATP依賴途徑活化，在這兩種情況下，ataxin-3均可補充進入核內并形成核內包涵體，提示ataxin-3可在作用于神經細胞的某種應激因素如老化及多聚谷氨酰胺鏈的神經毒性作用下易位進入核內。
Coutinho報告一家系病理表現，除常見的病變部位外，尚有感覺中樞，中間內側柱和薄束核，楔束核的變性。