5. m6A對于PTH功能是必不可少的
Mettl3敲除的小鼠經PTH處理后骨重塑未見明顯增強，證實敲除Mettl3可減弱PTH誘導的成骨作用。PTH除了在成骨過程中顯著富集外，還能抑制脂肪細胞分化，促進骨形成。PTH間歇性注射顯著降低了Mettl3敲除小鼠體內MAT的積累，但很難逆轉Mettl3缺失小鼠中較高的骨髓脂肪含量；Pth1r過表達改善了m6A還原引起的油紅O染色強度增加，顯著提高ALP活性和鈣結節形成。Pth1r的過表達可以在很大程度上逆轉MSCs向脂肪細胞的傾斜分化，改善成骨，進一步證實了PTH/Pth1r信號通路是mettl3介導的m6A修飾控制MSCs譜系分配的新機制。
總結
Mettl3介導的真核生物m6A RNA甲基化修飾對穩定體內穩態具有廣泛的功能影響，而m6A水平的任何擾動都可能導致功能障礙或疾病。在這里研究證實了骨髓間充質干細胞中Mettl3的缺失破壞了小鼠的細胞命運，導致骨質疏松癥病理表型如成骨潛能不全的骨量減少、成骨潛能增強的骨髓脂肪增多等，揭示了m6A對骨髓間充質干細胞的有效特異性調控。此外，Mettl3功能的增加可以預防雌激素不足引起的絕經后骨質疏松癥，確立了Mettl3在確定骨髓MSC命運中不可或缺的作用，從而保證骨骼健康。早期骨髓間充質干細胞中m6A表觀遺傳修飾的減少抑制哺乳動物Pth1r的翻譯，并在骨積累過程中阻斷其對PTH的合成反應。這些功能缺陷使MSC微妙的分化平衡向脂肪譜系傾斜，導致嚴重的骨質流失和過度的MAT堆積。實驗數據豐富了m6A調控干細胞分化的證據，揭示了調控不當的m6A修飾與骨病理障礙之間的功能聯系，從而為骨質疏松癥治療新策略的開發提供了可能。