MolCell：揭示RNA在調節癌細胞中基因表達上所扮演的關鍵角色

　　拓撲異構酶I（TOP1, Topoisomerase I）是一種能促使DNA放松并預防和消除轉錄過程中扭轉應力（torsional stress）的重要酶類，然而，調節TOP1酶類活性背后的機制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發表在國際雜志Molecular Cell上題為“RNA interacts with topoisomerase I to adjust DNA topology”的研究報告中，來自美國西北大學等機構的科學家們通過研究揭示了RNA和TOP1酶類之間的相互作用，TOP1在很多人類癌癥中都會過度表達，從而就能在轉錄過程中幫助調節DNA的功能，并未開發新型癌癥療法提供一定的信息。

　　這項研究或能為研究人員提供新的機制性見解，并能通過靶向作用RNA與小型化合物的結合界面來為開發新型化療手段鋪平道路；相關研究結果表明，抑制TOP1的RNA結合作用原理或許就類似于眾所周知的TOP1抑制劑，比如喜樹堿（camptothecin），其能通過增加DNA上的TOP1催化復合物來發揮作用。這種方法或許會導致基因組的不穩定性并能潛在殺死癌細胞。

　　研究者Kouki Abe博士說道，通過開發能精確控制與TOP1所結合的RNAs結合和釋放的藥物，我們就能增強當前癌癥療法的作用效果并在開發新型療法上取得重要突破。TOP1的作用是通過引入瞬時單鏈斷裂來減輕DNA中的扭轉應變（torsional strain），從而在預防基因組不穩定性方面扮演關鍵角色，DNA松弛的過程能防止超卷曲和扭轉應力的激烈，否則就會導致DNA損傷和不穩定性發生。如果這一過程并沒有發生的話，轉錄就會被阻礙，從而導致DNA雙鏈斷裂及基因組不穩定性發生，這或許就會導致細胞死亡并誘發細胞凋亡。在癌細胞中，DNA的轉錄水平經常會上升，這就需要增加TOP1的活性來放松DNA并維持適當的基因表達，但調節TOP1活性背后的潛在機制，目前研究人員并不清楚。

　　圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39173639/

　　通過將測序技術與體外RNA結合試驗相結合，研究人員發現，TOP1能與RNA結合，而且這些RNAs中的大部分都是mRNAs，其能攜帶蛋白質合成所需的遺傳信息；接下來，研究人員通過研究更好地理解為何TOP1與RNA結合與其在放松DNA方面所發揮的重要作用有關，利用DNA超卷曲實驗、單分子磁性鑷子實驗（single molecule magnetic tweezer assays）和先進的測序手段，研究人員分析了TOP1的催化活性以及其是如何支持DNA和RNA之間的相互作用的。

　　研究人員發現，RNA與TOP1的活性相反，但重要的是，RNA聚合酶II（一種能將DNA轉錄成為mRNA的多蛋白復合體）能激活轉錄過程。研究者Mannan Bhola表示，本文研究揭示了一種獨特的機制，即RNA能調節TOP1所介導的DNA松弛，從而在調節基因轉錄過程中扮演重要角色；通過識別出TOP1能作為一種RNA結合蛋白，研究人員就為揭示轉錄期間RNA和DNA之間的相互作用提供了新的見解。綜上，本文研究結果為闡明RNA和TOP1在調節RNAPII依賴性轉錄所固有的DNA拓撲異構壓力中的協調作用提供了新的見解。