NatCommun：藥物brilacidin與抗真菌藥聯合可對抗超級真菌

　　在一項新的研究中，來自巴西圣保羅大學的研究人員發現用于治療從細菌性皮膚感染到COVID-19等多種疾病的新藥物brilacidin與市場上的兩類抗真菌藥聯合使用時，可殺死耐藥真菌菌株。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“A host defense peptide mimetic, brilacidin, potentiates caspofungin antifungal activity against human pathogenic fungi”。

       耐藥性問題是世界衛生組織（WHO）公認的一項挑戰，但開發新藥成本高昂且耗時。論文第一作者、圣保羅大學里貝朗普雷圖藥學院博士后Thaila Fernanda dos Reis說，“出于這個原因，我們開始鑒定已知化學分子的抗真菌活性，這些化學分子對真菌生長控制的影響尚未被人們研究。在這種情況下，我們探索了1400種化合物，直到我們找到了brilacidin。”

　　由于采用了幾種不同的方法，這些作者得出結論認為，將brilacidin與兩種抗真菌藥---卡泊芬凈（caspofungin）和伏立康唑（voriconazole）---中的任何一種結合使用，都能殺死引起人類感染的幾種真菌的耐藥菌株，比如引起侵襲性肺曲霉菌病的煙曲霉菌。

　　曲霉菌病是重癥監護病房（ICU）的常見感染，死亡率在60%至90%之間。它也會影響免疫系統受損的患者，如接受癌癥治療的患者。

　　除了與治療肺部感染的抗真菌藥物聯合使用外，brilacidin獨自還能阻斷煙曲霉菌的生長和真菌性角膜炎（fungal keratitis）動物模型的發病，其中真菌性角膜炎是一種角膜感染，全世界每年有100萬到200萬人受到影響，尤其是在農業活動頻繁的熱帶國家，因為它常常是由植物碎屑擦傷角膜引起的。在美國和其他發達國家，佩戴被真菌污染的隱形眼鏡是主要的危險因素。

　　作用機制

　　當一種微生物（真菌、細菌或病毒）找到了生存和繼續繁殖的方法時，即使存在抑制其生長的藥物，也會產生耐藥性。因此，擁有幾種具有不同作用機制的藥物非常重要，以便在菌株產生耐藥性時能夠選擇一種藥物而不是另一種藥物。

　　然而，雖然抗菌藥有9類，但只有4類抗真菌藥可在市場上買到。卡泊芬凈就是一個例子。它的作用機制是抑制真菌細胞壁的合成。

　　真菌在接觸卡泊芬凈后啟動修復系統，避免這種藥物的作用并在它的存在下存活，這種情況并不罕見。該研究指出，將卡泊芬凈與brilacidin聯合使用可能會使這種修復系統失活。

       重新利用化學文庫的篩選鑒定了幾種增強或協同卡泊芬凈活性的化合物

　　論文通訊作者、圣保羅大學里貝朗普雷圖藥學院教授Gustavo Henrique Goldman說，“卡泊芬凈不會殺死煙曲霉菌，但會阻礙它的繁殖。這通常足以使宿主的免疫系統控制感染，但并不總是如此，因此確定可與卡泊芬凈協同作用的藥物非常重要。一種選擇是開發一種結合卡泊芬凈和brilacidin的單一藥物，使它們共同發揮作用。”

　　超級真菌（superfungi）

　　這些作者發現的brilacidin的另一個優點是，它與卡泊芬凈或伏立康唑聯合使用可對抗不同種類的真菌。在涉及動物模型的測試中，卡泊芬凈-brilacidin復方制劑對煙曲霉菌以外的其他真菌有效，如白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（Candida auris）和新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）。

　　這些真菌和其它真菌物種被稱為超級真菌，因為它們具有很強的耐藥性，被認為是嚴重的醫院獲得性感染的罪魁禍首。近期，由于COVID-19大流行期間重癥監護病房的大量住院病人，它們變得更加常見。

　　這些作者發現brilacidin -伏立康唑組合使用對煙曲霉菌和毛霉菌目（Mucorales）中的物種均有效，其中毛霉菌菌可導致嚴重的面部畸形，主要分布在印度和巴基斯坦。

　　需要進行臨床試驗以確認這種組合使用在人體中的效果。這些作者與擁有brilacidin專利權的美國創新制藥公司（Innovation Pharmaceuticals Inc.）合作，目前正在尋找一家有興趣獲得該藥物許可的巴西公司，進行臨床試驗，如果臨床試驗成功，就將其中的一種復方制劑推向市場。