NatGenet：揭示β細胞參與1型糖尿病發病的關鍵分子機制

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報告中，來自西班牙的科學家們通過研究揭示了一種特殊機制，其能促進炎性反應從而誘發胰腺β細胞死亡，進而導致1型糖尿病（T1D）發生。

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　　在1型糖尿病中，患者機體免疫系統會選擇性地破壞胰腺β細胞，從而干擾其產生胰島素并控制機體血糖的能力，在闡明某些人群為何會患1型糖尿病的研究中，研究人員在患者基因組中鑒別出了超過60個特殊的區域，其是一些能增加個體1型糖尿病風險的遺傳突變，但研究者對其功能卻知之甚少，此外，位于DNA序列上的大部分遺傳突變并不會編碼蛋白質，其往往被認為是“垃圾DNA”。

　　攻擊胰腺β細胞的免疫反應常常受到了T細胞和B細胞的調節，這些細胞能夠浸潤β細胞所生存的胰腺胰島組織，其通過釋放細胞因子和趨化因子的方式與產生胰島素的β細胞之間進行對話，對話過程中出現的問題常常會導致β細胞失去其正常功能并發生死亡；為了揭示1型糖尿病發病初期階段的機制，研究人員分析了當β細胞暴露于炎性細胞因子時細胞的基因表達、蛋白質產生和DNA結構的改變情況。

　　只有大約2%的基因組中能夠包含與基因相對應的序列，這些基因最終會被翻譯成為重要的蛋白質；相反，很多沒有基因編碼功能的DNA區域往往被認為是沒有用的，如今，科學家們越來越多地發現，這些區域也非常重要，其中富含了多種調節性序列，其能扮演開關的角色來控制基因表達的開啟和關閉。研究者發現，暴露于炎性細胞因子能改變β細胞中基因的調節，還會影響這些細胞的功能；如今研究人員已經在胰腺胰島組織中處于激活狀態的非編碼DNA中繪制出了大約3600個區域的圖譜，暴露于炎性細胞因子會誘導DNA折疊過程的改變，并促進這些非編碼區域與其靶向基因相結合，這樣成千上萬個基因就會被開啟表達并被翻譯成為特殊的蛋白質。

　　研究者發現，與1型糖尿病風險增加的遺傳突變均位于新繪制的基因組區域中，諸如此類調節性元件中DNA的突變或會影響產生胰島素的細胞對炎性環境反應的能力，這或能幫助理解特殊DNA突變促進個體患1型糖尿病背后的分子機制。如今研究人員使用了一種研究模型來模擬胰島細胞在1型糖尿病早期階段所經歷的狀況，很多1型糖尿病遺傳風險被認為能夠影響機體免疫細胞的功能，胰島細胞自身也擁有特殊的基因，這些基因能夠控制對危險信號和先天性免疫系統反應的關鍵階段。

　　文章中，研究者繪制出了能激活基因對胰腺胰島炎性環境做出反應的開關圖譜，其或能幫助檢測不同的假設，即常見遺傳突變如何影響1型糖尿病患者機體中胰島細胞的功能，后期研究人員還將重點關注機體免疫系統在疾病后期階段對胰腺β細胞施加的方式和機制。本文研究結果或許還適用于其它疾病，在很多疾病中，研究人員并不清楚為何免疫細胞能夠攻擊特殊的細胞類型，對疾病發生相關調節元件的理解不僅能夠幫助研究人員深入理解1型糖尿病，甚至還能幫助他們理解其它自身免疫性疾病發生的分子機制。

　　原始出處：

　　Mireia Ramos-Rodríguez, Helena Raurell-Vila, Maikel L. Colli, et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes, Nature Genetics volume 51, pages1588–1595(2019) doi:10.1038/s41588-019-0524-6