NatCommun|中山大學李斌奎等團隊合作研究克服HCC的免疫治療耐藥

免疫檢查點阻斷(ICB)已成為肝細胞癌(HCC)的一種有希望的治療選擇，但對ICB的耐藥性和患者的反應各不相同。

2024年9月10日，中山大學李斌奎，美國德州大學Wang Guocan，中山大學元云飛共同通訊在Nature Communications 在線發表題為“Targeting PRMT3 impairs methylation and oligomerization of HSP60 to boost anti-tumor immunity by activating cGAS/STING signaling”的研究論文，該研究確定了PRMT3作為一種潛在的生物標志物和治療靶點來克服HCC的免疫治療耐藥。

研究發現蛋白精氨酸甲基轉移酶3 (PRMT3)是HCC免疫治療耐藥的驅動因素。ICB激活的T細胞通過干擾素γ (IFNγ)-STAT1信號通路誘導PRMT3表達，PRMT3的高表達水平與腫瘤浸潤性CD8+T細胞數量減少和對ICB反應較差相關。在HCC小鼠模型中，基因缺失或藥物抑制PRMT3可誘導T細胞涌入腫瘤并減小腫瘤大小。從機制上講，PRMT3在R446位點甲基化HSP60，誘導HSP60寡聚并維持線粒體穩態。靶向PRMT3依賴的HSP60甲基化破壞線粒體完整性并增加線粒體DNA (mtDNA)泄漏，從而導致cGAS/STING介導的抗腫瘤免疫。最后，阻斷PRMT3功能與阻斷PD-1在HCC小鼠模型中協同作用。

肝細胞癌(HCC)是成人原發性肝癌最常見的形式，是最致命的癌癥之一，盡管晚期HCC的治療方案取得了進展，但仍是全球癌癥相關死亡的第四大原因。新的治療藥物已經在臨床試驗中證明了療效，如靶向治療和抗血管生成抗體雷莫蘆單抗，但益處通常是適度和短暫的。雖然免疫檢查點阻斷(ICB)為HCC患者提供了新的希望，具有持久反應的潛力，但由于原發性耐藥，只有20-30%的HCC患者從免疫治療中受益。此外，那些最初對治療有反應的患者可能會對ICB產生獲得性耐藥。因此，了解HCC中T細胞介導的抗腫瘤免疫逃避的分子機制至關重要，能夠確定新的治療策略，以提高HCC患者對免疫治療的反應。

多種機制，包括癌細胞固有和腫瘤微環境(TME)介導的免疫抑制，涉及免疫治療的新生耐藥和獲得性耐藥。相應地，在臨床前模型中，靶向這些耐藥機制可以提高對免疫治療的反應。然而，在HCC中驅動免疫治療耐藥的機制仍然不明確。翻譯后修飾(PTM)的調節因子，包括組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(KMT)、組蛋白賴氨酸去甲基化酶(KDM)和蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMT)，參與了關鍵的生物學過程，并在各種癌癥類型的腫瘤發生和治療耐藥性(如化療、靶向治療和免疫治療)中發揮了關鍵作用。然而，KMTs、KDM和PRMTs在HCC對ICB的治療耐藥中的作用仍然不明確。

通過全基因組轉錄組學，研究確定PRMT3是HCC免疫治療耐藥的關鍵驅動因素。此外，將干擾素γ (IFNγ)-STAT1途徑誘導的PRMT3表達作為抗PD-1治療的適應性反應；PRMT3誘導HSP60的甲基化，抑制cGAS/STING通路的激活，這是HSP60寡聚化所必需的，也是線粒體穩態所必需的。研究為提高肝細胞癌免疫治療的療效提供了一個潛在的選擇。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-52170-3