NatMed：基因變異可能有助于預防老年癡呆癥

　　麻省總醫院(MGH)的研究人員與安蒂奧基亞大學(University of Antioquia)的Schepens眼科研究所合作進行的一項新研究提供了關于為什么有些人可能比其他人更能抵抗阿爾茨海默氏癥的見解。這些發現可能會導致延緩或預防這種疾病的策略。

　　一些攜帶已知可導致早發性阿爾茨海默病的基因突變的人直到很老的時候才顯示出癥狀--比預期的要晚得多。對這些人的研究可能會揭示降低患阿爾茨海默病和其他形式癡呆癥風險的基因變異。在這項發表在Nature Medicine上的研究中，， MGH的Yakeel T. Quiroz博士--一個臨床神經心理學家、神經影像學研究員和她的同事們描述一個這樣的病人：來自哥倫比亞一個有6000多成員的大家庭，她在70歲之前都沒有認知障礙，這比典型的發作時間晚了三十年以上。

圖片來源：Nature Medicine

　　她的親戚在40多歲的時候就出現了癡呆癥的癥狀，和這些患者一樣，這位病人早衰素1 (PSEN1)基因中攜帶了E280A突變，這種基因被證明會導致早發性阿爾茨海默病。她還有兩個名為ChristChurch的基因變異副本。ChristChurch是以新西蘭城市命名的，它首先在APOE3基因(APOE3ch)中被發現。該研究小組無法確定任何其他擁有兩份這種變異的家庭成員也攜帶有PSEN1 E280A突變。在對117名家族成員的分析中，6%的人攜帶了一份APOE3ch基因突變，其中包括4名攜帶PSEN1 E280A基因突變的人，他們的平均年齡為45歲，有輕度認知障礙的跡象。

　　影像學檢查顯示病人腦部只有輕微的神經退行性變。令人驚訝的是，這位病人的大腦中淀粉樣蛋白沉積異常高，這是阿爾茨海默病的一個標志；然而，tau纏結的數量--該疾病的另一個標志--卻相對有限。

　　研究人員懷疑，攜帶兩份APOE3ch變異基因可能通過限制tau病理學和神經退行性變延緩阿爾茨海默病的臨床發病。"這個單一的病例為阿爾茨海默病的治療打開了一扇新的大門，更多地基于對阿爾茨海默病病理的抵抗，而不是疾病的起因。換句話說，不一定要像傳統上在這個領域所做的那樣把重點放在減少病理學上，而是要在面對重大的大腦病理學時促進抵抗力，"Quiroz說。

　　APOE3是APOE基因的一種形式，是晚發性阿爾茨海默病的主要易感基因。APOE基因提供制造APOE的指令，APOE參與體內脂肪的新陳代謝。實驗表明，APOE3ch可能會降低APOE與一種叫做硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)的糖結合的能力，而HSPG與β-淀粉樣蛋白和tau蛋白有關。

　　"這一發現表明，人工調節APOE與HSPG的結合具有治療阿爾茨海默病的潛力，即使在高水平的淀粉樣病變的情況下也可能有效，"該研究聯合作者Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說道。

　　"這項研究強調了APOE在阿爾茨海默氏癥發展、治療和預防中的重要性。"該研究共同通訊作者Eric M. Reiman博士說道。"我們希望我們的發現能夠激勵APOE相關藥物和基因療法的發現，這樣我們就可以盡快將它們用于治療和預防研究的測試。