Nature發布基因組測序重要發現

發布時間：2015-07-15 14:45 原文鏈接： Nature發布基因組測序重要發現

　　由科隆大學Roman Thomas領導的一個國際研究小組，對110個小細胞肺癌（SCLC）樣本進行了測序，發現除了兩個樣本其余所有的均包含失活的TP53和RB1基因。通過調查這一疾病的基因組景觀，他們還發現有不少的腫瘤具有與TP73基因相關的基因組重排或突變，以及激酶基因突變和Notch家族基因失活突變。他們將這些研究結果發布在7月13日的《自然》（Nature）雜志上。 Thomas和同事們在論文中寫道：“就我們所知，這是第一次對SCLC進行全面的基因組分析，我們揭示出了這一疾病發病機制中從前未知的幾個基因和生物學過程，為開發出更有效的靶向治療干預來對抗這種致命的癌癥提供了一些潛在的靶點。”

　　研究人員收集了152個新鮮冷凍的腫瘤以及匹配的正常樣本進行測序，由于DNA低質量排除了42個樣本。他們生成了110個樣本其中71個的轉錄組圖譜。并采用SNP微陣列(SNP Array)對其中103個樣本及另外的37個樣本進行了分析。研究人員注意到SCLC具有極高的突變率：每100萬個堿基對大約有8.62個非同義突變，并且顛換（transversion）占優勢是重度吸煙者的一個標志。

　　通過采用一些分析過濾器，研究人員將目標鎖定在這樣的高突變背景下看似與SCLC生物相關的幾個突變上。研究人員發現所分析的110個腫瘤除了兩個腫瘤之外，全部都包含失活的TP53和RB1基因，比以往報道的比例要高得多。此外，在這108個腫瘤中所有或幾乎所有的腫瘤都有TP53和RB1雙等位基因缺失。這些突變通常影響了TP53的DNA結合結構域和RB1的外顯子-內含子連接區（exon-intron junction），導致了蛋白質損害性剪切事件。

　　缺乏這些突變的兩個腫瘤顯示特征性的染色體碎裂（chromothripsis）：3號染色體和11號染色體大規模的重排導致了CCND1基因過表達。由于編碼生成的cyclin D1負向調控了Rb家族蛋白，表明染色體碎裂的效應抵消了腫瘤中的野生型RB1。

　　研究人員認為，這表明了在SCLC 中TP53和RB1似乎遵循癌癥發生經典的兩次擊中（two-hit）范式，TP53和RB1喪失功能是SCLC發病的必要條件。

　　此外，Thomas和同事們分析的大約13%的腫瘤都具有影響TP73基因座的基因組斷點或突變。研究人員指出TP73是TP53的同系物。他們揭示出一些重排造成了像p73Δex2、p73Δex2/3和p73Δex10一類的N末端截短轉錄變異體，他們的轉錄組數據證實了這些研究發現。研究人員說，通常N端截短的p73對野生型p73和p53發揮顯性抑制作用。他們進一步指出，近期發現了一些治療方法可以限制體內p73依賴性的腫瘤生長。

　　此外，有超過四分之三的腫瘤高水平表達神經內分泌標志物CHGA和GRP，Notch信號非經典抑制子DLK1，以及表達受到活化Notch信號抑制的癌基因ASCL1。這表明了在許多SCLC腫瘤中Notch信號通路活性較低。

　　研究人員報告稱，Notch信號通路敲除的SCLC小鼠模型形成了更多的腫瘤，異位表達Notch表達質粒則可以抑制鼠類和人類SCLC細胞系生長。這有可能揭示出了Notch與SCLC中神經內分泌表型之間的聯系。

　　此外，一小部分的腫瘤還包含BRAF或KIT激酶突變，表明一些SCLC患者或許可以從基因分型和靶向性激酶抑制劑療法中受益。