Nature發現觸發細胞死亡機制：“左手殺手”

　　 Z型核酸（Z-DNA）是具有不尋常的左手雙螺旋結構的雙鏈DNA和RNA分子，與經典的右手Watson-Crick雙螺旋相反。這種核酸是40多年前發現的，但迄今為止，我們對其生物學功能的了解仍然很少。

　　德國科隆大學CECAD衰老研究所的Manolis Pasparakis教授，與德州大學健康科學中心等處的科學家合作，研究了Z-DNA結合蛋白1（ ZBP1），這是哺乳動物中已知與Z核酸相互作用的僅有的兩種蛋白質之一。以前顯示ZBP1可以感測某些病毒的遺傳物質，并誘導感染細胞死亡以防止病毒傳播。

　　但是奇怪的是，在他們較早的研究中，研究人員獲得的證據表明，在沒有病毒感染的情況下，ZBP1還可引起細胞死亡和炎癥。他們發現，當RIPK1（一種抑制ZBP1的蛋白）的功能受損時，ZBP1被激活并引發炎癥性細胞死亡，這被稱為細胞壞死（necroptosis）。

　　最新研究背后的一個關鍵問題是在沒有病毒感染的情況下如何激活ZBP1。研究人員利用實驗小鼠模型，發現ZBP1的促炎活性取決于其與Z核酸結合的能力，這表明ZBP1被細胞內存在的Z型核酸激活。下一個問題是ZBP1結合哪種類型的內源核酸。Pasparakis說：“我們可以證明ZBP1與雙鏈RNA結合。” “盡管我們目前缺乏實驗方法來證明其具有Z構象，但基于所有可用的結構研究，我們對結果的解釋是ZBP1通過其Za結構域與內源Z-RNA結合。”

　　雙鏈RNA（dsRNA）在細胞中并不常見，但會在某些病毒基因組的復制過程中形成，并被認為在病毒感染期間提供了激活ZBP1的配體。科學家們推測，細胞dsRNA可以通過內源性逆轉錄因子產生，內源性逆轉錄因子是來自古代逆轉錄病毒感染或活性逆轉錄轉座子，以及“跳躍基因”，后者構成了人類和小鼠一半以上的基因組。

　　為了了解內源性逆轉錄元件作為dsRNA來源的可能作用，Manolis Pasparakis團隊與Francis Crick研究所的George Kassiotis逆轉錄病毒免疫學實驗室合作。他們發現實際上，對來自小鼠皮膚的RNA測序數據的計算分析表明，大多數互補的，推測為雙鏈的RNA均來自特定組的內源性逆轉錄元件。

　　這些發現表明，感知細胞dsRNA（大部分源自內源性逆轉錄元件）激活ZBP1，誘導細胞死亡和炎癥，這一機制可能與人體炎癥性病理的發病機制有關，尤其是在具有抑制ZBP1的蛋白質（例如RIPK1）突變的患者中。

　　作者指出，“ Z-DNA多年來一直保持著神秘感。目前，我們研究其功能的唯一方法是研究能感知其功能的蛋白質。我們取得了一些進展，但是未來還有許多挑戰，比如了解它們為什么，在何處以及如何在一個細胞內形成以及其目的是什么。”

　　一個特別令人著迷的方面是與內源性逆向元件的聯系。 “目前對這些基因組附件如何影響我們的健康，知之甚少。似乎在進化過程中，一些可以模仿病毒感染的逆轉座子被招募為有用的伙伴元件，應對細胞對損傷，壓力或真正感染的反應，但這種伙伴關系也可能出錯，導致疾病。”

　　就像在病毒感染期間一樣，ZBP1感知內源性逆轉錄因子產生的Z-RNA，這可能會為細胞死亡和炎癥提供有效的誘因，導致疾病。不過這些研究還處于初期階段，我們還有很長的路要走，未來了解其機制將有助于研發人類疾病新療法。