Nature在線發表4篇華人研究

　　對于華人學者在學術界做出的突破性研究,我們總是倍感親切。今日,在頂尖學術期刊《自然》在線發表的多篇文章中,我們很高興地看到,有4篇生物醫藥領域的研究來自于華人學者的課題組。在這篇文章里,我們也將為各位讀者介紹這4篇論文。

　　Yueh-hsiu Chien課題組

　　A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes

　　據估計,全世界有四分之一的人口可能有潛伏性結核感染。盡管其中不到10%會最終發病,但肺結核依然是全世界范圍內,最為致命的傳染病之一。不幸的是,我們對于這種疾病感染背后的免疫因素卻知之甚少。在這項研究中,斯坦福大學的Yueh-hsiu Chien教授聯手Purvesh Khatri教授,做了一項大規模的研究與分析。他們發現,潛伏性結核感染與增強的細胞毒性反應有關,而持續的炎癥會影響到T細胞與B細胞。另一方面,循環的自然殺手細胞數量也與疾病的進展有關,這些細胞的數量越多,疾病的活性就越低。綜合來看,研究人員指出他們的發現為肺結核潛伏提供了重要的病理生理學洞見,尋找到了可能影響感染預后的關鍵因素。

　　相關論文：R Chowdhury et al., (2018) A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes, Nature, DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0439-x

　　管坤良課題組

　　RAP2 mediates mechanoresponses of the Hippo pathway

　　哺乳動物的細胞周圍,往往是其他細胞,或是細胞外基質。它們不僅為細胞提供了結構上的支撐,還能影響到諸多生物學進程。其中,Hippo通路的效應蛋白YAP與TAZ就受到了相應的調節,會根據細胞外基質的剛性程度,介導細胞的反應。在這項研究中,來自加州大學圣地亞哥分校的管坤良教授課題組發現,RAP2蛋白是這條通路里的重要細胞內信號“傳感器”。一旦敲除RAP2蛋白,YAP與TAZ就無法根據細胞外基質的剛性做出反應,會導致異常細胞生長。研究人員同樣闡明了背后的生物學機制。原來,細胞外基質的剛性如果較低,就會激活RAP2,使它結合到MAP4K4、MAP4K6、MAP4K7、以及ARHGAP29蛋白上,進一步激活LATS1與LATS2,并抑制YAP與TAZ。這項重要的研究表明RAP2是一款“分子開關”,能參與機械信號的傳感。這讓我們對于相關信號通路的理解,又加深了一層。

　　相關論文：Z Meng et al., (2018) RAP2 mediates mechanoresponses of the Hippo pathway, Nature, DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0444-0

　　李偉、劉光慧、胡寶洋課題組

　　SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys

　　在嚙齒類動物中,SIRT6是一款與長壽有關的蛋白。但它在靈長類動物里的生物學功能,卻一直沒有得到闡明。在本篇論文里,來自中科院旗下多個機構的李偉、劉光慧、胡寶洋課題組聯合在食蟹猴模型中,利用基于CRISPR-Cas9的方法,實現了SIRT6的全敲除。研究表明,這些缺少SIRT6的猴子會在出生數小時后死亡,且有嚴重的發育遲緩現象。在神經系統里,SIRT6的缺失會激活非編碼RNA H19（本身能抑制發育）,從而延緩神經元的分化。這一發現在人類細胞模型中也得到了重復。進一步發現表明,SIRT6的缺乏會在H19的印記調控區域導致組蛋白的過度乙酰化,上調H19。這一發現表明SIRT6參與到了非人靈長類動物的發育中,對人類的圍產期致死綜合征等疾病有望帶來新的理解。

　　相關論文：W Zhang et al., (2018) SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys, Nature, DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0437-z

　　徐菲課題組

　　Crystal structure of the Frizzled 4 receptor in a ligand-free state

　　FZD是一類G蛋白偶聯受體（GPCR）,在Wnt信號通路中有重要的生理作用。作為這條通路里的關鍵蛋白之一,理解FZD的結構,對于基礎研究,或是臨床轉化來說,都有極大的意義。在這項研究里,來自上海科技大學的徐菲課題組揭示了人類FZD4蛋白在沒有配體的情況下,其跨膜區域的原子分辨率結構。該結構表明,其VI號螺旋更短,也更緊實,與其他已報道的GPCR都不一樣。這帶來了一個極為狹窄和高度親水的“口袋”,使傳統的GPCR配體不適合與其結合。后續研究發現,這個“口袋”在所有的FZD蛋白中都保守存在,這從一定程度解釋了為何之前難以開發針對FZD的配體。后續的研究又在VII號螺旋里找到了兩個和FZD4激活相關的纏結。這些發現均表明,FZD蛋白在演化的道路上,發展出了全新的配體結合與激活機制。