Nature子刊挑戰神經學主流觀點

　　最近，普林斯頓大學的研究人員發現，多巴胺——參與學習、動機和許多其他功能的一種大腦化學物質，也在代表或編碼運動中發揮直接的作用。這一發現，可以幫助研究人員更好地理解多巴胺在運動相關疾病（如帕金森病）中的作用。

　　研究人員使用了一種新的、更精確的技術，來記錄多巴胺神經元在大腦紋狀體兩個區域中的活動，大腦紋狀體負責監督行動計劃、激勵和獎勵感知。研究人員發現，盡管所有的神經元都攜帶學習和平面運動所需要的信號，但其中一個神經束——去往叫做背內側紋狀體的區域，還攜帶一個可以用來控制動作的信號。相關研究結果發表在本周的《Nature Neuroscience》雜志上。

　　本文資深作者、普林斯頓大學神經科學研究所心理學助理教授Ilana Witten指出：“我們從這項研究中了解到，去往大腦的一部分多巴胺神經元，與去往另一部分腦區的多巴胺神經元，表現的有所不同。這與多巴胺神經元的主流觀點相反”。相關研究：網購上癮？都是多巴胺惹的禍；研究發現多巴胺與記憶力密切相關；腦內神經傳導物質多巴胺會促成優越錯覺。

　　該研究可能揭示了帕金森病（患者背內側紋狀體中的多巴胺神經元被破壞）如何使患者喪失了移動的能力。先前的研究未能發現多巴胺神經元活動，與運動或行為控制之間的直接聯系。相反，主流觀點指出了多巴胺的一個間接作用：神經元使我們能夠學習哪些行動可能會帶來一種有益的體驗，從而使我們能夠計劃采取那種行動。當多巴胺神經元由于帕金森病而被破壞時，個人就不能學會計劃行動，因此不能采取行動。

　　這項新研究證實了多巴胺在獎勵學習中的作用，但也發現，在背內側紋狀體中，多巴胺神經元可能在運動中發揮直接的作用。研究人員使用一種方法，測量神經元在大腦中非常精確位置的活動。他們在紋狀體中兩個位置（伏隔核，已知參與處理獎勵，和背內側紋狀體，已知評估和生成行為），測量了神經元兩端的活動。

　　直到最近，測量這些區域中的多巴胺神經元活性，一直都很難，因為這些區域尺寸較小，有許多其他神經元向大腦同一區域，它們傳遞其他大腦化學物質，或神經遞質。

　　為了只測量攜帶多巴胺的神經元，研究人員使用了一種小鼠，它們大腦攜帶遺傳改造的細胞，當活躍的時候發出綠光。這種小鼠還包含另一個基因，該基因可確保只有存在多巴胺時才發光。

　　然后，研究人員通過向每個區域插入一個非常小的光纖，記錄了來自伏核或背內側紋狀體的神經元活動，從而只記錄所需區域中發熒光的多巴胺細胞。

　　一旦能夠測量適當位置上的神經元活動，研究人員就給小鼠一項任務，涉及到獎勵學習和運動。該任務包括：給小鼠提供兩個杠桿，其中一個被按下時，小鼠可以喝到甜的水。通過試驗和錯誤，小鼠知道了哪根杠桿將給予獎勵。在任務期間，研究人員記錄了它們的大腦活動。

　　這項任務類似于在賭場玩老虎機。想象自己在賭場，有兩個老虎機在你面前。你杠桿控制機器向左邊拉，它吐出了一些硬幣。你的大腦知道，左桿會帶來獎勵，所以你計劃并實施一個動作：拉左桿。當對左桿連續拉多次之后卻沒有獎勵，你就會切換到右邊的機器。

　　當一種行為得到獎勵時，你可能會記得它，這是學習的重要一步。你期望得到多少獎勵，與你得到了多少獎勵之間的差異，也很重要，因為它告訴你，是否你應該注意新的事情，以及有多少該注意。研究人員把你預測的獎勵和你實際獲得的獎勵之間的這種差距，稱為“獎勵獎勵預測錯誤”，并認為這是一個重要的教學信號。

　　在這些任務中，通過將小鼠的行為與他們大腦中的多巴胺活動匹配起來，研究人員能夠決定大腦的哪些部分在獎賞學習過程中是活躍的，哪些部分在選擇按杠桿時是活躍的。小鼠行為的計算模型，是由普林斯頓大學神經科學研究所Nathaniel Daw教授提供的。

　　研究人員發現，激活伏隔核和背內側紋狀體中的多巴胺神經元，確實編碼了獎勵預測信號，這與先前的發現是一致的。但是他們也發現，在背內側紋狀體中，多巴胺神經元攜帶關于“動物將要采取什么措施”的信息。

　　Witten說：“這想法是，多巴胺神經元攜帶這種獎勵預測誤差信號，并可能會間接影響到運動或行動，因為如果你沒有的話，你就不能正確地了解執行哪些行動。我們發現，雖然這是真的，但它當然不是故事的全部。還有一層：多巴胺直接編碼運動或行動。”

　　本文第一作者、Witten實驗室的研究生Nathan Parker設計并進行了實驗，他補充說，神經元記錄的完善和實驗設計，使得這些新發現成為可能，這讓研究人員能夠在一個相對復雜的任務過程中詳細評價神經元的活動。

　　Witten稱，除了可能解釋帕金森病的臨床觀察之外，該研究還解決了其他更為普遍的問題：多巴胺如何參與大腦中如此多的功能。他說：“我們認為，多巴胺神經元實現大腦中這些不同功能的一些方式是，根據它們的解剖目標發揮特定的作用。”

　　哈佛大學分子和細胞生物學教授Naoshige Uchida并沒有參與這項研究，他表示，這些結果對長久以來的觀點提出了挑戰，并開辟了新的研究方向。Uchida說：“Witten實驗室的這項研究表明，一些多巴胺神經元的活動，是由運動的方向調整的。更重要的是，他們發現了一些最明顯的證據，表明了多巴胺神經元的異質性：相對于另一組伸向腹側紋狀體的多巴胺神經元，伸向背內側紋狀體的一組特定的多巴胺神經元，編碼更多的運動方向”。

　　Uchida接著說：“在非人靈長類動物的一項獨立研究中(Kim,et al .,細胞,2015)，也觀察到過一個類似的現象，這表明Witten實驗室的發現更普遍，而不特定于小鼠。這尤其重要，因為多巴胺與帕金森病相關，但多巴胺如何調節運動仍然是一個謎。”