Nature子刊解開亨廷頓舞蹈病致病蛋白為禍之謎

　　來自匹茲堡大學醫學院的科學家們第一次確定了，亨廷頓氏病中的異常蛋白引起腦細胞死亡的一個關鍵分子機制。這一研究發現將有可能在某一天促成一些新方法阻止亨廷頓氏病進行性神經功能退化。

　　資深研究員、匹茲堡大學醫學院神經外科和神經生物學教授Robert Friedlander博士說，亨廷頓氏病患者從父母處繼承了一個具有大量CAG三核苷酸重復序列的基因，導致生成了一種異常形式的huntingtin (HTT)蛋白（延伸閱讀：復旦大學Nature子刊亨廷頓氏病研究新突破 ）。然而直到現在，還沒有研究闡明HTT導致疾病的機制。

　　“這項研究第一次理解了其中的關聯，揭示出huntingtin可引發一些線粒體問題，導致神經元死亡。如果我們可以破壞這一信號通路，我們或許就能夠找到一些針對這一破壞性疾病的新療法，”Friedlander博士說。

　　通過檢測受累于亨廷頓氏病的小鼠和人類患者的腦組織樣本，研究人員發現突變HTT聚集在了細胞的能量供應工廠——線粒體中。在隨后的小鼠研究中采用幾種生物化學方法，該研究小組鑒別出了與突變HTT結合的線粒體蛋白，指出它對TIM23具有特殊親和力。TIM23是一種將細胞其他部位的蛋白質運輸到線粒體中的蛋白質復合體。

　　進一步的研究揭示，突變HTT抑制了TIM23跨線粒體膜運輸蛋白質的能力，減慢了代謝活動，最終觸動了細胞自殺信號通路。該研究小組還發現，突變HTT誘導的線粒體功能障礙往往發生在神經元突觸的附近，有可能損害了神經元與鄰近細胞通訊或傳導信號的能力。

　　為了驗證這些研究結果，研究人員證實了生成更多的TIM23可克服這一蛋白質運輸缺陷，阻止細胞死亡。

　　Friedlander博士說：“我們還了解到，這些事件發生在疾病的極早期階段，而非是突變HTT誘導的其他一些改變的結果。這意味著如果我們可以找到一些方法對此進行干預，我們或許能夠阻止神經損傷。

　　接下來，研究小組將鑒別確切的結合位點，以及可以影響HTT和TIM23互作的藥物。