Nature子刊：嚴重精神病的最新遺傳風險因子

　　精神分裂癥和躁郁癥是最嚴重的兩種精神疾病，影響全球1%到4%的人口，在發達國家，這兩種疾病占所有殘疾的4%到5%，與自殺、自理能力差和心血管疾病及糖尿病風險增加引起的高死亡率有關。家族和孿生子研究都報道過這兩種疾病的高遺傳性(~0.8)，但是這兩種疾病的遺傳變異，僅有一部分已經在分子水平上被闡明。

　　根據19世紀晚期的臨床觀察研究得出的精神分裂癥和躁郁癥的歷史差異，已經受到最近遺傳學證據的挑戰。尤其是，從一種疾病的全基因組關聯研究(GWAS)中出現的幾個等位基因，已被證明與另外一種疾病有明顯的關聯。而且，一組假定的多基因風險因子包含數以千計的常見微效等位基因，這組風險因子能夠同時預測精神分裂癥和躁郁癥——而不是非精神疾病(甚至某種其它精神疾病)——的風險。

　　以前對精神分裂癥和躁郁癥的 GWAS分析表明，許多常見微效等位基因仍然有待我們去發現，但是為了鑒定獲得全基因組顯著性明顯證據的SNPs，可能需要很大的研究群體(~10000 個對象)。然而，已有證據顯示，因為降低的等位基因和位點異質性，建立者群體可能擁有檢測某些影響復雜疾病的常見等位基因效果的更強能力。而且，GWAS 分析同質種群，能降低種群分層引起的統計性偏差。同時，GWAS研究中鑒定的常見風險等位基因被證明能夠影響多個種族的疾病易感性，這進一步支持世界性的復制組群的運用。

　　美國紐約Zucker Hillside醫院神經病學研究部門和Feinstein研究所的助理研究員Todd Lencz博士在11月19日的Nature Communications雜志上發表了一項研究，在研究中采用了超過25000個個體的大組群。Lencz博士與希伯來大學的Ariel Darvasi博士合作，在來自德系猶太人種群的一個患精神分裂癥的單一種族群體和對照群體中進行了GWAS分析。研究者在來自多個種群的11個嚴重精神疾病獨立病例對照群體中，復制了全基因組顯著性風險SNP(rs 11098403)。然后，他們通過檢驗這個變異在死后腦組織中的基因表達，檢測了rs 11098403的功能性。通過進行體外和計算機實驗，從而發現一個鄰近基因NDST3。這些結果表明，腦硫酸乙酰肝素(HS)代謝畸形可能是引起精神分裂癥和躁郁癥的原因。

　　之所以選擇德系猶太人群體，是因為德系猶太人群體代表了研究此類課題的一個獨特群體。由于德系猶太人具有短的歷史(不到1000年)和有限的人口，這樣的歷史會引起更單一的遺傳背景，在這個背景下，我們能夠鑒定跟疾病相關的變異。Lencz博士說，“這項研究再一次證明了我們德系猶太人種群的價值。值得注意的是，遺傳變異在來自全世界的不同種族樣本中復制，但是在德系猶太人群體中的效果最強，這可能是由于他們獨特的遺傳歷史。”

　　Lencz博士的團隊報道稱，這個改變DNA密碼中一個單獨“字母”的遺傳變異，改變了NDST3基因的表達。這個基因對神經發育過程例如軸突形成和突觸功能都非常重要。這些發現，對精神疾病治療的遺傳結構和可能的治療靶點都做出了全新的闡述。

　　這項工作由國家心理健康研究所(NIMH)的一項基金支持，部分受2009年美國復蘇和再投資法案(也稱經濟刺激計劃)的資助。最近，由Lencz和 Darvasi博士進行的這項德系猶太人精神分裂癥群體的工作，受到來自NIMH的3百萬美元的附加資助，也受到來自腦與行為基金和跨國科學基金的資助。

　　Lencz博士也是德系猶太人基因組學協會的共同領導者，這個協會包括來自主要機構(包括哥倫比亞大學、西奈山醫學院、阿爾伯特愛因斯坦醫學院和MIT)的十幾個研究者，利用相同的策略，研究包括癌癥、糖尿病和帕金森氏綜合癥在內的各類疾病的遺傳基礎。