Nature子刊：為了生存，癌細胞“悄然”改變生物鐘

　　通常，細胞會依據自然的“晝夜交替”周期調節蛋白的表達，從而建立自己的生物鐘，并以此控制新陳代謝。但是，已有研究表明，腫瘤細胞內的晝夜節律不同于正常細胞。

圖片來源于網絡

　　考慮到蛋白質表達與細胞晝夜節律密切相關，來自于南卡羅萊納醫科大學Hollings癌癥中心的J. Alan Diehl團隊提出新的假設：錯誤折疊的蛋白質可能會改變癌細胞的晝夜節律。

　　何為“未折疊蛋白反應”？

　　內質網是負責蛋白質折疊的重要場所，一旦負擔過重，會出現蛋白質不折疊或者錯誤折疊的情況。對于這一異常，細胞會激活未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）以此減緩新蛋白的合成，提高內質網折疊蛋白的能力，加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解。這一應激信號通路，有利于細胞維持穩態、阻止凋亡。

　　癌細胞很擅長利用UPR反應，以此提高自己的擴增能力。但是癌細胞如何運用UPR機制影響晝夜節律？這一點并不清晰。

　　UPR會改變癌細胞的生物鐘

　　為了驗證推測，研究團隊利用化學物質激活癌細胞的UPR機制。結果發現，一旦被激活，UPR會改變一關鍵蛋白Bmal1的表達量。

　　Bmal1是一種轉錄因子，會伴隨晝夜交替上調或下調表達量，從而調控晝夜節律下游基因的有序表達。具體而言，在黑暗中，Bmal1表達量會達到最高峰。但是，一旦UPR機制被激活，Bmal1會一直保持低水平，從而導致晝夜節律相關基因表達改變。

　　研究人員發現，UPR反應就像一個“中間聯絡人”，在自然的晝夜周期和細胞生物鐘之間行使職責。一旦UPR被激活，晝夜節律蛋白Bmal1水平會持續下降，從而改變細胞生物鐘。

　　這一改變對于癌癥發展意味著什么？

　　研究團隊發現，乳腺癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水平越高，存活時間越長。

　　而且，對于MYC基因驅動的癌癥，UPR機制會導致Bmal1蛋白下降，促進腫瘤生長。這類癌細胞會失去正常的晝夜節律。相反，一旦Bmal1蛋白高表達，它會取代UPR機制，允許晝夜節律相關基因正常表達，從而遏制腫瘤生長。

　　這一研究第一次證實，癌細胞會通過抑制Bmal1蛋白合成，擾亂晝夜節律。一旦Bmal1蛋白被抑制，癌細胞的存活期會延長。“這一結果提醒我們，醫生需要考慮治療時間。例如在某一時刻服用藥物，更有利提高靶向效果，降低對正常細胞的影響。” 文章一作Yiwen Bu表示道。