Nature子刊：揭示肝星狀細胞外泌己糖激酶HK1加速肝癌機制

廈門大學生命科學學院吳喬課題組課題組在 Nature Metabolism 期刊發表了題為：HK1 from hepatic stellate cell-derived extracellular vesicles promotes progression of hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究闡明了肝臟纖維化過程中，TGF-β誘導肝星狀細胞（HSCs）中己糖激酶HK1的棕櫚酰化修飾，促進HK1通過細胞外囊泡外泌，而肝癌細胞則劫持纖維化HSCs來源的胞外囊泡HK1來增強自身糖酵解能力從而促進肝癌細胞增殖；此外，研究發現小分子化合物PDNPA通過靶向核受體Nur77阻斷TGF-β誘導的HK1外泌，進而抑制肝癌進程，揭示PDNPA抑制HK1外泌的新功能。

研究團隊分別提取靜息狀態和激活狀態的HSCs胞外囊泡，通過蛋白質定量質譜分析，尋找囊泡中潛在的促癌蛋白。通過比對分析HSCs激活前后外泌蛋白圖譜的變化，發現HSCs激活后，代謝通路相關蛋白己糖激酶HK1是其中變化最明顯的蛋白之一。進一步研究發現，在肝臟纖維化過程中，促纖維化細胞因子TGF-β通過誘導HK1的棕櫚酰化促進其由線粒體轉運至細胞質膜，通過TSG101依賴的方式被分選進入lEVs（large EVs）進而外泌。HK1棕櫚酰化過程與TGF-β下調去棕櫚酰化酶ABHD17B的表達密切相關。

通過分析臨床肝癌單細胞數據及CCLE數據庫，研究者發現肝癌細胞低表達甚至不表達HK1。然而，肝癌細胞通過劫持HSCs外泌的lEV HK1來提高自身的HK1水平，進而提高肝癌細胞內糖酵解水平來促進腫瘤增殖。研究者進一步通過系列小鼠模型，包括肝原位移植瘤模型、肝癌細胞肺轉移模型和DEN/CCl4-或HFD/STZ-誘導的原發肝癌模型，在小鼠體內驗證了HSCs來源的lEV HK1促進肝癌進程。

核受體Nur77被報道可以抑制TGF-β誘導的纖維化過程。在該研究中，研究者進一步發現Nur77可轉錄激活ABHD17B基因的表達水平，進而抑制HK1的棕櫚酰化修飾和外泌。然而，在纖維化過程中，TGF-β誘導HSCs中蛋白激酶Akt磷酸化Nur77導致其降解，從而喪失調控去棕櫚酰化酶ABHD17B表達的能力。

基于此，阻斷Nur77和Akt結合則可能避免Nur77降解，保證Nur77通過ABHD17B抑制HK1外泌。通過篩選，研究者從實驗室構建的靶向Nur77化合物庫中發現小分子化合物PDNPA可以結合在Nur77配體結合域，由此形成空間位阻阻斷Akt結合到Nur77配體結合域，從而大大提高Nur77表達水平，抑制纖維化過程中HK1的外泌。在HSCs內特異性敲除Nur77的轉基因小鼠進一步驗證了化合物PDNPA通過靶向Nur77抑制肝癌發生發展的新通路。

綜上所述，該研究闡明了一個未見報道的肝纖維化促進肝癌進程的新機制，并篩選到具有潛力的小分子化合物PDNPA，通過阻斷HSCs中HK1外泌抑制肝癌進程。

代謝重編程是腫瘤重要特征之一，腫瘤細胞通過重塑自身代謝以滿足快速增殖的物質和能量需求。HKs家族蛋白被發現在肝細胞和肝癌細胞中差異表達。肝癌細胞通常表達葡萄糖高親和力的HK2亞型，被認為是潛在的肝癌治療靶點。而葡萄糖親和力最高的HK1亞型4在肝癌細胞中幾乎不發生轉錄，其功能在肝癌中長期被忽視。該研究發現肝癌細胞可以劫持HSCs外泌的HK1，這不僅可以加強腫瘤細胞的糖酵解水平，還可以在低葡萄糖濃度條件下保證腫瘤細胞對葡萄糖的利用，以適應肝癌發展進程中腫瘤組織內營養不足的情況。盡管HK2被認為是治療HK1-HK2+腫瘤類型的理想靶點，該研究提示聯合靶向腫瘤自身的HK2和HSCs來源的胞外囊泡HK1將是更為理想的肝癌治療策略。

惡性增殖的肝癌細胞像古代行軍的隊伍（左）需要大量物資供給。激活的肝星狀細胞像后勤運輸者（右）為肝癌細胞提供物資支援。化合物PDNPA可以阻斷肝星狀細胞向肝癌細胞運送物資進而抑制肝癌進程（右上）。

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