Nature子刊：癌細胞擴散竟然可以“傳染”

　　最近，科羅拉多大學（University of Colorado）的科學家在《自然》子刊《Nature Communications》上發表論文，指出轉移性乳腺癌細胞可向周圍正常的細胞發出信號，使得本來處于錨定狀態的細胞開始擴散。這項工作揭示了癌細胞擴散相關信號通路中的重要一環，當被打斷時可以降低癌癥轉移的可能性。

　　說到這一發現，我們不得不提一下當前在乳腺癌轉移研究領域的一個重要議題，那就是乳腺癌細胞是否必需經歷上皮-間質轉化（EMT）階段才能開始擴散。在EMT中，已經完成分化的上皮組織細胞發生去分化，轉化成具有干細胞性質的類間充質細胞，后者的性質之一就是從錨定位點脫離，自由遷移到潛在的新擴散位點。

EMT發生過程

　　早期工作表明，EMT與癌癥轉移有關。隨后的研究顯示，個體的癌細胞不必經歷EMT階段就可能發生擴散。然而，這一項新研究表明，盡管單個細胞可能不必直接自動發生EMT，但是這些非EMT癌細胞可能必須從已經經過EMT的癌細胞接收信號才會經歷EMT，然后開始擴散。這一過程被作者們稱為，“EMT與非EMT細胞之間促進擴散的對話”（crosstalk between EMT and non-EMT cells that promotes dissemination）。

　　這一研究還指出了允許錨定狀態癌細胞開始擴散的信號通路中的重要瓶頸，即EMT細胞通過激活其鄰近非EMT癌細胞中的轉錄因子GLI來促使其擴撒。當向人乳腺癌PDX小鼠施用GLI1/2抑制劑GANT61后，非EMT癌細胞的擴散便會顯著減少。

GANT61分子結構

　　“腫瘤并不是鐵板一塊，而是有著異質性，許多癌細胞以不同的方式活動。我們發現，在乳腺癌腫瘤內，已經歷EMT的細胞更具侵襲性和類似于干細胞，并會分泌特定信號分子影響周圍細胞，使后者能夠經過擴散的各個步驟并轉移到新的位置。我們的工作表明，除了已經經歷EMT的這些細胞之外，其附近的癌細胞在它們的影響下也會發生擴散，”文章通訊作者Heide L. Ford教授說道。

　　在之前的工作中，Twist1、Snail1和Six1等轉錄因子被發現會影響EMT的過程，一些癌細胞自己能夠上調這些轉錄因子，從而提高EMT的發生率。在實驗中，作者們將表達這些轉錄因子的EMT乳腺癌細胞加入到了不表達上述因子的乳腺癌上皮細胞培養物。

文章通訊作者Heide L. Ford教授

　　“外來加入的表達Snail1或Twist1的細胞，通過其下游的Six1，增加了原本位置固定的乳腺癌上皮細胞遷移和侵襲的傾向。重要的是，即使添加了EMT細胞在其中生長過但沒有細胞本身的培養物，也會使乳腺癌上皮細胞更具侵襲性，”Heide L. Ford教授說道：“EMT細胞本身并不會讓乳腺癌上皮細胞具有侵襲性特征，而是通過EMT細胞產生的分泌因子。這些EMT細胞明顯是組織中上述分泌因子的可能來源。”

　　研究證明，這些分泌因子激活了乳腺癌上皮細胞中的hedgehog信號通路，后者對增加上皮細胞的侵襲性至關重要。那么，人們可以在這一信號鏈中的哪一點介入，以防止癌細胞EMT的“傳染”呢？

　　要回答這一問題，就必需從hedgehog信號通路說起，它在許多類型癌癥的發生中都十分重要。然而，hedgehog蛋白的抑制劑在臨床試驗中大部分不成功。在這一研究中，我們更好地了解了其他轉錄因子與hedgehog通路的相互作用從而促進EMT的發生和癌細胞擴散的機制。雖然，Six1可促進EMT癌細胞分泌hedgehog蛋白，以激活周圍非EMT癌細胞中的hedgehog信號通路，但是研究者們發現，這一激活也能以不依賴于hedgehog蛋白的方式進行。因此，我們現在或許能對這個問題給出答案。

hedgehog信號通路可由不同方式激活

　　“導致EMT癌細胞分泌的條件在不同環境中可能多種多樣，但它們最終都需通過轉錄因子Gli，是Gli介導了hedgehog信號通路以發揮作用，”Heide L. Ford教授說道：“你當然可以在任何節點打斷這一信號鏈，但我們的研究顯示，從最上游的節點打斷信號鏈可能沒有太大作用。EMT癌細胞仍然可以通過其他途徑，來激活上皮細胞中的Gli。然而，由于所有這些途徑最終都需通過Gli，因此通路下游節點的抑制劑可能會有效治療乳腺癌的轉移。”

　　這一結果也表明，hedgehog蛋白抑制劑之所以功效缺乏，可能正是由于hedgehog信號通路可通過不同的途徑而被激活，因此靶向任何單個激活機制可能并不起作用，尤其是當處于高度異質性的癌細胞群體中時。然而，在所有這些激活途徑的下游，hedgehog信號通路最終取決于Gli轉錄因子來發揮作用。因此，Gli轉錄因子抑制劑可能有助于阻止發生EMT轉化，從而降低乳腺癌的轉移風險。