Nature報道腫瘤細胞耐藥新機制

　　有一種“臭名昭著”的蛋白質，能夠將化療藥物從癌細胞中“泵”出來，還能阻止藥物到達中樞神經系統。范德堡大學醫學中心的研究人員最近繪制了一副這名“罪犯”“犯罪”時的構象變化。

　　P-糖蛋白是一種，ATP結合盒（ABC）轉運蛋白。ABC轉運蛋白是一個膜內在蛋白超家族。它將ATP水解，釋放ATP分子中儲存的化學能，提給各種分子進行跨膜運輸。P-糖蛋白是一類負責向細胞外排分子的ABC轉運蛋白，也包括排“毒”。因此，他控制了身體的藥代動力學。

　　P-糖蛋白活躍于許多組織，包括小腸、肝臟、腎臟、胎盤和血腦屏障。利用電子順磁共振波譜法(EPR)，又稱雙電子共振double electron-electron resonance（DEER），研究人員將各種各樣的類藥化合物與P-糖蛋白結合，并將它們被彈出細胞外時P-糖蛋白的形狀變化捕捉了下來。尤其是P-糖蛋白的ATP“馬達”如何驅動它的膜結構域（蛋白質結合和運輸分子的部分）構象或空間方位的改變。這種構象的變化被稱為“交替訪問”。 通過與伊利諾伊大學香檳分校的計算生物學家Emad Tajkhorshid博士合作，針對這種特別的蛋白，研究人員創建了其向外彈射藥物的計算模型。

　　科學界累積花費了15年的努力去了解ABC轉運蛋白的工作原理。而如今的P-糖蛋白無論是結構上還是功能上都與ABC轉運蛋白不同。

　　科學家們發現了一種P-糖蛋白的中間態——“咬合”構象——它發生在P-糖蛋白與靶藥物結合之后，把藥物彈出去之前。這是一個關鍵性的發現。這種中間態構象指示出，我們是有機會通過干涉P-糖蛋白的工作，阻止其將化療藥物彈出腫瘤細胞外。

　　Mchaourab說，現在的問題是我們能不能合成一種穩定“咬合”構象的分子，讓轉運蛋白先停止一下工作。為此，Mchaourab實驗室正在構建轉基因模型（將人類P-糖蛋白的基因轉入斑馬魚），試圖先了解轉運蛋白是如何與各種化合物相結合的，再找出一個比較好的阻斷它的方式。