Nature浙大報道腫瘤靶向控釋化療與免疫協同治療新策略

　　導讀

　　2021年8月6日，浙江大學藥學院杜永忠教授團隊在Nature Communications在線發表了題為“Synergistic effect of tumor chemo-immunotherapy induced by leukocyte-hitchhiking thermal-sensitive micelles”的研究論文，報道了一種通過“搭乘白細胞便車”實現腫瘤高效富集的溫敏性載藥膠束，在局部微波熱療的刺激下可顯著提高腫瘤免疫原性，同時有效緩解腫瘤免疫抑制微環境，為腫瘤靶向免疫治療提供了一種新的策略。

　　近二十年，腫瘤免疫治療被認為是治療晚期和轉移性腫瘤最有效的新方法之一，該療法通過緩解腫瘤微環境的免疫抑制現象，刺激機體免疫系統的抗腫瘤活力，從而取得顯著療效。但是許多腫瘤細胞在免疫逃逸的過程中通常表現為低抗原性，使得體內免疫細胞難以識別腫瘤抗原而發揮療效。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物或物理手段不僅能殺死腫瘤細胞，還會促進腫瘤抗原的暴露，提高腫瘤細胞的免疫原性，有利于免疫系統的識別，這一現象被稱為免疫原性細胞死亡（ICD）。然而，腫瘤細胞在發生ICD的同時，會伴隨大量ATP的釋放，當其被胞外核苷酶代謝后，最終會生成大量腺苷（ADO），與廣泛存在于各種免疫細胞表面的2A型腺苷受體（A2AR）結合后，激活免疫細胞的免疫抑制通路，加劇腫瘤免疫抑制微環境。因此，ICD誘導的抗腫瘤免疫和ADO介導的免疫抑制之間的矛盾是一個巨大的挑戰。

　　杜永忠教授致力于新型納米給藥系統的開發及腫瘤靶向免疫治療研究，課題組近年來在Angewandte Chemie International Edition、Nano Letters、Biomaterials、 Journal of Controlled Release、ACS Applied Materials & Interface等國際著名期刊發表多項原創性工作。本研究在前期工作的基礎上，針對上述矛盾，設計了一種共載ICD誘導劑阿霉素和A2AR拮抗劑SCH 58261的溫敏性膠束，并在表面修飾E-選擇素，靜脈注射后可在E-選擇素的介導下粘附在白細胞的表面，隨白細胞一同遷移至腫瘤部位，實現納米粒的腫瘤高度富集，還解決了人工合成納米粒易被網狀內皮系統捕獲、難以穿透生物屏障等問題。

　　研究結果表明，E-選擇素修飾的載藥膠束靜脈注射后，可在血液循環中迅速粘附于白細胞表面，通過“搭乘白細胞的便車”實現腫瘤高效靶向。積累在腫瘤部位的載藥膠束在局部微波熱療的刺激下實現藥物的快速釋放，所釋放的阿霉素在阻滯腫瘤細胞周期的同時，還可以誘導腫瘤發生ICD，激活機體的腫瘤特異性細胞免疫，而SCH 58261通過有效拮抗各種免疫細胞表面的A2AR，緩解腫瘤免疫抑制微環境，最終實現化療和免疫治療的協同抗腫瘤作用。

　　本研究利用溫敏性膠束共載ICD誘導劑和A2AR拮抗劑，利用白細胞為運載工具，實現藥物的腫瘤高效靶向，在提高腫瘤免疫原性的同時，緩解免疫抑制微環境，為腫瘤治療提供了一種雙管齊下的策略。

　　本課題受到國家重點研發計劃“政府間國際科技創新合作”項目和浙江省自然科學基金重大項目的支持。本文第一作者為浙江大學藥學院2016級博士生祁菁和2017級博士生金斐旸，通訊作者為浙江大學藥學院杜永忠教授和徐曉玲博士、浙大麗水醫院紀建松教授和浙大醫學院附屬第一醫院吳李鳴教授。