Nature聚焦p53與癌癥表觀遺傳

　　來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的一項新研究發現，侵襲性癌癥生長及一些表觀遺傳改變與突變p53蛋白有關。在本周的《自然》（Nature）雜志上這一研究小組描述了他們的研究結果以及對于一些難治癌癥的意義。

　　領導這一研究的是多倫多大學細胞與發育生物學、遺傳學和生物學系教授Shelley Berger，文章的第一作者是Berger實驗室的Jiajun Zhu博士。

　　TP53是在所有人類癌癥中最常見的突變基因。它編碼了生成腫瘤抑制蛋白p53的指令，p53通常通過調控細胞分裂周期來抑制腫瘤。p53是通過阻止細胞過快或以一種失控的方式生長與分裂來實現這一功能的。當DNA受損時，p53會引發一系列的保護性反應來修復細胞，或是在損傷太過嚴重時導致細胞自殺。TP53基因突變可以破壞這種正常功能，使得帶有損傷DNA的細胞繼續生長導致癌癥。

　　在大多數情況下，突變p53蛋白是由于一個核苷酸突變導致p53蛋白中發生單個氨基酸置換所引起。除喪失正常的p53腫瘤抑制功能，p53置換形式還獲得了以更侵襲性的方式促進癌癥發展的功能。

　　為了更好了解突變p53“獲得性功能”(GOF)起作用的機制，賓夕法尼亞大學研究小組調查了來自患者腫瘤，發生了不同類型p53 GOF氨基酸置換的癌細胞系，看看這些突變p53形式實際上結合到了癌癥基因組的哪里。

　　Berger說：“我們驚訝地發現突變p53結合并激活了一組包含一種表觀遺傳標記，尤其是與組蛋白甲基化和組蛋白乙酰化相關的基因。”特別是，GOF p53突變蛋白直接靶向了編碼一些關鍵表觀遺傳酶的基因，包括MLL1、MLL2和MOZ。

　　為了支持他們的觀察發現，該研究小組轉向了癌癥基因圖譜(TCGA)，TCGA是美國癌癥研究所一個公開的數據庫，其中存儲了多種患者腫瘤的遺傳特征。通過分析TCGA數據，他們證實相比于具有正常p53蛋白或沒有p53蛋白的腫瘤，在GOF p53腫瘤中表觀遺傳調控的MLL1、MLL2和MOZ基因表達上升。

　　基因表達受到染色質上一些化學修飾（包括甲基化和乙酰化）的調控。組蛋白上的某些化學基團可使得DNA打開，另一些則可讓染色質變緊。這些基團改變了基因組某些區域中DNA的緊密度，轉而影響了哪些基因可以轉錄為RNA并最終生成蛋白質——這是細胞增殖等許多過程中的第一步。

　　通常情況下，作為一種表觀遺傳酶，MLL1會將甲基放置在促進轉錄或支持細胞生長的某個區域的組蛋白上。例如，他們發現突變p53蛋白接入MLL1信號通路，導致了全基因組組蛋白甲基化改變，由此促成了失控性的細胞增殖。

　　改變的表觀遺傳信號通路與癌癥的各個方面有關聯，這或許是一種可用來解釋某些失控性細胞增殖的合理機制，其通過一些表觀遺傳相關的蛋白質調控了全基因組轉錄程序。這一研究發現提供了首個證據，證實GOF突變p53直接調控了一些關鍵的表觀遺傳因子。

　　最為重要的是，研究小組發現通過敲低MLL1基因可顯著減少癌細胞增殖，與敲低GOF p53突變基因獲得的結果相同。

　　Berger說：“現在我們確定了特別是在p53腫瘤中遺傳抑制MLL1可以阻止細胞增殖，我們還測試了是否可以采用藥物來抑制MLL1。我們發現所有這些細胞系都極其敏感。”通過采用一些靶向MLL1活性的藥物，該研究小組發現它們對具有突變p53的細胞的生長速率有相似的抑制效應。

　　Berger說：“我們的研究揭示了具有功能獲得性p53突變的腫瘤其進展的一種潛在表觀遺傳新機制。研究結果表明，這些類型的癌細胞依靠這些特異的改變旺盛生長。當敲低或是用藥物抑制這些調控因子時，具有功能獲得性p53的腫瘤細胞則不再能夠恣意地增殖。”

　　除了MLL1、MLL2和MOZ，這項研究還揭示突變p53靶向了其他一些編碼表觀遺傳調控因子的基因。由此，研究人員打算開發出一些組合表觀遺傳療法來治療GOF p53突變驅動的癌癥。這些癌癥類型包括胰腺癌、乳腺癌、腦癌、食管癌、頭頸癌等——以晚期確診且難于治療為特征的所有癌癥。