Nature解析多功能的無序蛋白

　　精密折疊的結構，給蛋白賦予了多重功能。不過，細胞中也存在不少未折疊的松散蛋白，這些無序蛋白IDP(intrinsically disordered protein)也能執行多種功能。本周的Nature雜志上，Scripps研究所(TSRI)的科學家們，闡述了一個重要IDP實現多重功能的策略，揭示了這類蛋白的調節機制。

　　“我們發現的機制，很可能是IDP調節活性的通用機制，” TSRI的Peter E. Wright教授說。研究人員針對腺病毒的E1A蛋白進行了研究，該蛋白是研究IDP的理想模型。腺病毒在感染細胞后，會很快開始生產E1A蛋白。E1A能夠與宿主的多種關鍵分子相互作用，使病毒能夠快速征用細胞的復制機制。

　　IDP往往在細胞中扮演著重要角色，例如充當大型蛋白互作網絡中的重要分子樞紐。許多IDP蛋白都涉及重要的疾病，包括腫瘤抑制蛋白p53，帕金森癥中的α-突觸核蛋白，以及阿爾茨海默癥中的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白。

　　IDP的柔性結構很“粘”，可以與多個分子發生相互作用，而研究人員希望了解這種互作的調控機制。此前，人們一直通過核磁共振來研究蛋白的相互作用，但對于E1A這樣的粘性蛋白來說，核磁共振的效果并不理想。

　　在這項研究中，科學家們采用量子光學技術——單分子FRET，成功解析了無序蛋白與其他生物分子的動態互作。單分子FRET通過熒光信標系統，解析蛋白各部分之間的距離。這一技術使研究人員得以實時監測E1A的形態改變，體現E1A與其他蛋白的偶聯和解偶聯。這一技術非常靈敏，可以在極低的蛋白濃度下使用，甚至可以集中分析單個E1A蛋白。

　　在單分子FRET技術的幫助下，研究人員詳細分析了E1A與兩個重要蛋白結合時的親和力。他們監測了這種親和力在不同條件下的改變，并由此闡明了E1A多重功能背后的調節機制。

　　研究顯示，E1A與許多折疊蛋白一樣，采用被稱為變構的基礎調節機制。當一個分子結合到E1A上時，會改變E1A其他區域的結合能力。對于絕大多數使用變構機制的蛋白來說，一個分子的結合會促進其他位點的結合，即產生正協同效應，只有少數蛋白屬于負協同效應。但E1A的兩個主要結合區域之間，既可以產生正協同效應，也可以產生負協同效應，這取決于E1A的另一個區域是否已被占據。

　　這項研究可以幫助人們理解，E1A這種無序蛋白如何實現其功能復雜性，同時也揭示了這類蛋白調控自身活性的機制。與宿主相比，病毒的基因組非常小，其蛋白的多重功能就顯得尤為重要。研究還顯示，一些與E1A結合的關鍵宿主蛋白，本身也是樞紐型的IDP，這就進一步拓展了E1A的功能復雜性。