【Nature重磅】HPV主動免疫助力預防皮膚癌！

　　提起人乳頭瘤病毒(HPV)想必大家都不陌生，宮頸癌疫苗的問世再次把HPV帶到舞臺中心，大家只知道它是導致宮頸癌的幕后真兇，殊不知，HPV與皮膚癌同樣有著密不可分的聯系。

　　來自來自美國哈佛大學和麻省總醫院的Shadmehr Demehri研究組的最新研究表明：對于健康人群，針對HPV的T細胞免疫應答可以保護機體免受皮膚癌的侵襲，相反，對于免疫應答障礙的病人，T細胞免疫應答缺失，罹患皮膚癌的風險增加可達100倍以上。

　　HPV（人乳頭瘤病毒）是一類型病毒的統稱，屬乳頭瘤病毒科，是一種DNA病毒，HPV呈球形無包膜，由衣殼蛋白+DNA組成。根據致癌性不同可分為高危型（致癌）和低危型（非致癌），通常，80-90%的女性在一生中都會感染HPV，初次性生活后是感染的高峰時段。部分HPV感染能被機體免疫系統自動清除，但特定類型HPV的持續性感染可能會引起癌前病變，這些病變如果不治療就可能會進展為不同類型的癌癥。

　　當機體免疫系統受損時，狡猾的癌細胞便抓住時機，大肆猖狂，增加了機體與病毒感染有關的癌癥的風險。曾有研究顯示，在免疫抑制的患者中罹患皮膚鱗狀細胞癌（與βHPV）的風險較健康者增加達100倍以上，但這背后的機制卻仍然成迷。

　　為了一探究竟，研究人員使用小鼠HPV病毒感染模型（mouse papillomavirus type 1，簡稱MmuPV1），并以化學誘導或紫外線誘導皮膚癌小鼠模型來增加實驗的全面性，首先感染具有免疫活性的小鼠，在感染MmuPV1兩個月后，用導致皮膚癌的藥物作進一步處理，結果發現，與未感染MmuPV1的對照組小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠，皮膚腫瘤的出現時間明顯延遲，腫瘤數目和體積明顯降低。

CD45 +白細胞（灰色）和CD3 + T細胞（黃色）攻擊被共乳頭瘤病毒（紅色）感染的癌細胞

　　為了進一步驗證實驗的可靠性，研究人員接下來在紫外線誘導小鼠皮膚癌模型中進行了同樣的實驗。在感染MmuPV1三個月后，進行紫外線照射，每周3次，持續25周（UVB； 100 mJ cm-2），結果發現，與未感染MmuPV1的對照組小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠腫瘤數目和體積明顯下降。

　　具體來講，定植后對Mmupv1產生天然免疫的小鼠，通過免疫小鼠T細胞或Mmupv1疫苗的轉移獲得免疫，以依賴CD8+T細胞的方式保護小鼠免受化學物質或紫外線輻射引起的皮膚癌變。

　　動物實驗成功了，那這一發現是否同樣使用于人類呢？該研究團隊選取了鱗狀皮膚腫瘤樣本來進一步的探索，采用RNA和DNA原位雜交探針檢測了25株共生的βHPVs水平，結果發現，與鄰近健康皮膚相比，人類皮膚癌的病毒活性和載量顯著降低，這表明機體對病毒陽性的腫瘤細胞有很強的免疫選擇。不僅如此，從βHPVs中提取的E7肽一致地激活了來來自健康人群面部皮膚的CD8+T細胞。

　　以上研究表明，基于T細胞的抗人乳頭瘤病毒的疫苗可能會提供一種創新的方法來增強皮膚中的抗病毒免疫，并為預防相關皮膚癌性病變提供了理論基礎，增強對HPV的天然免疫可能會進一步提高利用免疫檢查點抑制劑對鱗狀細胞的免疫治療的效力，這些藥物可以使免疫系統脫離免疫系統，使其能夠識別和摧毀癌細胞。

　　參考文獻

　　John D. Strickley, Jonathan L. Messerschmid tImmunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer