Nature：孫杰團隊揭示免疫上皮祖細胞異常生態位在病毒性肺部后遺癥中的關鍵作用

　　弗吉尼亞大學醫學院孫杰 (Jie Sun)、臧充之 (Chongzhi Zang)聯合Cedars-Sinai醫療中心Peter Chen在Nature雜志上發表了題為An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae的研究工作。該研究通過系統分析PASC患者的肺組織樣本，結合小鼠模型，揭示了在PASC中，免疫系統與上皮祖細胞之間的異常相互作用是推動肺纖維化形成的關鍵因素。

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　　研究團隊對來自三個PASC患者隊列的肺組織樣本進行了深入的空間轉錄組學分析，并結合高分辨率成像技術，首次系統性地揭示了在PASC中，肺內駐留的CD8+ T細胞和巨噬細胞之間的相互作用如何導致纖維化的發生。具體而言，研究發現CD8+ T細胞在急性感染后期持續存在于肺組織中，并通過釋放高水平的IFN-γ和TNF，活化了局部巨噬細胞。這些被激活的巨噬細胞隨后持續釋放IL-1β，這種炎癥級聯反應在局部形成了一個異常的免疫-上皮祖細胞生態位，阻礙正常的肺泡再生過程，并最終導致纖維化的發生。

　　為了驗證在人類樣本中發現的這些機制，研究團隊比較了SARS-CoV-2感染不同小鼠品系以及PR8感染的模型，旨在找出最接近人類PASC病理特征的模型。實驗結果表明，雖然SARS-CoV-2感染可以引發明顯的急性炎癥反應，但在多數小鼠品系中未能復制人類PASC的長期病理特征。相比之下，PR8（H1N1流感病毒株）感染的老年鼠展示出了與人類PASC患者更為相似的病理特征，包括明顯的纖維化和異常的免疫-上皮祖細胞生態位形成。特別地，在PR8感染的老年鼠中，團隊觀察到了與人類PASC肺組織高度一致的轉錄組學變化。此外，這些小鼠的肺泡結構損傷嚴重，表現出類似于PASC患者的纖維化特征，進一步證明了PR8感染模型的臨床相關性和實驗結果的適用性。

　　基于此，研究團隊對老年鼠在病毒感染中的特異性免疫反應進行了深入分析。與年輕小鼠相比，老年鼠的CD8+ T細胞表現出更持久且強烈的炎癥反應，IFN-γ和TNF的表達水平更高且下調緩慢。這種持續的高水平炎癥不僅促使巨噬細胞的長期激活，還導致纖維化相關基因的上調。而抗體刪除CD8+ T細胞顯著改善了老年鼠的肺泡再生能力，減輕了肺纖維化。這一發現確認了CD8+ T細胞在推動PASC相關纖維化過程中的重要作用。

　　隨后，研究團隊進一步探討了炎癥因子IFN-γ、TNF和IL-1β在纖維化進程中的具體作用。研究發現，中和抗體阻斷IFN-γ和TNF信號顯著減少巨噬細胞的激活，降低IL-1β的釋放，從而減輕了纖維化的嚴重程度。直接中和IL-1β也顯示出顯著的效果。使用IL-1b中和抗體治療的小鼠表現出纖維化進程的明顯減緩，并恢復了肺泡上皮細胞的正常功能。組織學分析顯示，治療后的小鼠肺部纖維化區域顯著減少，肺泡結構得以修復。這些結果支持了IL-1β在纖維化中的關鍵調控作用，并為臨床干預提供了明確的治療靶點。

　　該研究的重要意義在于揭示了在病毒性肺炎后遺癥（特別是PASC）中，免疫系統與上皮祖細胞之間的異常互動是驅動纖維化的關鍵機制。這一發現不僅為理解PASC的病理生理學提供了新的視角，還為開發有效的治療策略提供了堅實的基礎。