Nature：舊癌癥免疫療法的新思考

　　 當Dave deBronkart在2007年被確診為晚期腎癌時，他了解到一種叫做高劑量白介素-2(IL-2)的療法可以激發機體的免疫系統來對抗疾病。這種治療的反應率并不高，只有大約15%的患者腫瘤縮小。高達4%的患者死于這種療法。但也有一些人對這種療法有反應生存了數年或甚至數十年。

　　DeBronkart的預后相當糟糕——只有8%罹患他這種疾病的人們確診后生存期能夠達到5年。他說，為了可能阻止他的癌癥生長他愿意去冒險：“我說，‘有致命的副作用是嗎？可以的。”

　　現在，在接受治療近7年后，deBronkart的免疫系統仍在繼續控制他的癌癥。

　　本周一些研究人員將在美國的芝加哥市召開美國臨床腫瘤協會(ASCO)年會，會議的焦點是免疫療法，這種治療方法是利用如IL-2一類的藥物來激發免疫系統的抗癌能力。與會者將聽到關于新一代藥物的最新消息——尤其是那些靶向PD-1蛋白的藥物，癌癥利用了PD-1來抵御免疫系統的攻擊。一些制藥公司正競相將這些PD-1抑制劑引入市場。

　　在會議上呈送的其他數據表明，獲得美國食品和藥物管理局批準的首個抗癌免疫療法，挽救了deBronkart的藥物：IL-2在經歷失寵之后有可能回到復興的邊緣。在完成治療兩年之后，deBronkart了解到由于IL-2所具有的風險，四分之三適合這種療法的患者沒有被告知這是一種治療選擇。美國國家癌癥研究所腫瘤學家Steven Rosenberg說：“一些瀕死的患者從未接受過潛在的治愈療法。這是一個現實的問題。”

　　IL-2是機體響應諸如病原體或癌癥等威脅刺激T細胞發育生成的一種蛋白。大多數的免疫療法目的在于激發T細胞，但這些效應有時卻可致命。在接受高劑量IL-2治療時患者必須接受嚴密的監測，因為它可以引起皮疹、短時間的神經紊亂以及危險性的血壓下降。

　　鑒于這些風險以及給予高劑量IL-2面對的困難，患者和醫生往往在應用這種療法時產生猶豫。在美國IL-2已獲批準用于治療晚期黑色素瘤和腎癌。但新澤西羅格斯大學癌癥研究所的腫瘤免疫學家Howard Kaufman則認為，IL-2的壞名聲已成過去。隨著醫生們學會如何控制副作用死亡率已在下降。來自Kaufman和其他人的數據表明，比之以往越來越多的患者從這種藥物中受益。

　　在本周的ASCO會議上，Kaufman將呈送一份2007-2012年接受IL-2治療的腎癌患者的分析數據。除有15%的患者體內腫瘤縮小，在另外15%的患者中腫瘤停止了生長。那些具有“穩定”癌癥的人們相比治療后癌癥繼續生長的人們生存時間更長。

　　Dana-Farber癌癥研究所醫學腫瘤學家Patrick Ott警告稱，盡管如此，這種療法仍然存在危險。“不能在任何的社區醫院給予這種療法，你需要一個真正的專家團隊來施與這種治療。”

　　包括Ott和Kaufman在內的一些研究人員都在設法降低IL-2治療的毒性。在會議上，他們將述說他們有關測試NHS-IL2的一些計劃。NHS-IL2是IL-2與一種抗體的融合物。這種由EMD Serono公司開發的抗體可靶向瀕死腫瘤細胞釋放的DNA，從而引導IL-2針對腫瘤細胞，幫助最大限度地減少對于健康組織的影響。羅徹斯特大學醫學中心癌癥研究人員John Frelinger領導的一個研究小組開發了另一種策略，他們改造了IL-2使其在遭遇到腫瘤細胞周圍尤其豐富的一些酶之前處于失活狀態。Frelinger說：“IL-2并不意味著要在全身高水平表達。這是IL-2治療一開始的麻煩所在。”

　　另外一些人也在開展實驗，采用一些方法來擴大對IL-2治療產生反應的患者數量。除激活抗癌T細胞，IL-2還刺激了調節T細胞抑制免疫反應。生物技術公司Alkermes正在改造IL-2蛋白，使其不大可能激活調節T細胞，因此有可能在較低的劑量下生成更強的免疫反應。由于高劑量IL-2的一些毒性副作用似乎不依賴于免疫反應，有可能這種方法將提供一種更可耐受的治療。

　　包括PD-1抑制劑在內的一些新療法副作用比IL-2輕微。但即便這些療法能獲得FDA的批準，Ott認為一些類型的IL-2療法仍有作用，尤其是對于一些對其他療法無反應的人。Ott說：“高劑量的IL-2已有關于無病生存20年患者的追蹤記錄，我們還不知道這些新藥如何。”