Nature：核受體結構挑戰老觀點

　　青年發病的成年型糖尿病(MODY1)是一種罕見的糖尿病，這種疾病患者的HNF-4α蛋白發生了可遺傳的突變。在肝臟和胰腺中HNF-4α負責控制基因表達，按照機體需要啟動或關閉基因。現在，研究人員首次明確了HNF-4α蛋白的完整三維結構，并且在該蛋白中發現了新的結合域，文章發表在今天的Nature雜志上。這項研究不僅有助于人們進一步了解HNF-4α的作用機制，還為人們提供了開發MODY1治療藥物的新靶標。

　　“此前，HNF-4α及相關核受體的結構研究都只是針對蛋白的一部分，”文章的資深作者，Sanford-Burnham糖尿病和肥胖研究中心的Fraydoon Rastinejad教授說。“許多人認為這些蛋白不同結構域之間是松散無關聯的，因此只對HNF-4α的不同片段進行研究。但我們發現事實并非如此，HNF-4α結構域之間高度有序而且相互關聯，這種組織形式將幫助我們進一步理解MODY1，并推動相關治療藥物的開發。”

　　給MODY1的啟示

　　Rastinejad的研究告訴人們，為何改變HNF-4α蛋白結構的可遺傳突變會有如此大的破壞力。這種會引發MODY1的突變，通常出現在HNF-4α蛋白的一個特殊小區域中，該區域距離DNA結合域還很遠。Rastinejad及其團隊發現，盡管相距甚遠，該突變還是能將信號傳遞到DNA結合域，導致HNF-4α發生功能故障，而引發MODY1。

　　研究人員還在HNF-4α蛋白中發現了可以作為藥物靶標的新區域。與其他核受體類似，HNF-4α具有結合天然信號分子的區域，這些區域可以作為合成藥物的靶標。不過這項研究顯示，該蛋白的其他結構域也可以作為藥物靶標。這是因為HNF-4α的不同結構域之間存在相互交流，研究人員認為結合在遠端結構域的藥物，仍然可以影響該蛋白與DNA的結合。

　　“我們正在與同事合作篩選大型化合物文庫(約含有三十萬種化合物)，來尋找分子與我們新發現的區域結合，”Rastinejad說。“這種分子將有望使MODY1患者的HNF-4α恢復DNA結合能力。這樣的話，即使無法修復突變，我們仍舊可以通過藥物，挽救該受體與DNA緊密結合的能力。”

　　核受體的新認識

　　HNF-4α屬于一種特殊的蛋白類型，被稱為核受體。這種蛋白在細胞中與DNA結合，根據外界信號控制著無數基因的啟動和關閉。核受體是理想的藥物靶標，它的一部分負責結合DNA，而另一個部分具有與信號分子結合的區域，與這些區域結合的藥物，就可以控制核受體從而影響基因表達。

　　迄今為止，許多研究人員還認為絕大多數核受體就像一串穿線的珠子。每個珠子(蛋白結構域)都有一個功能，但穿在彼此之間的線是松散的。現在，Rastinejad及其團隊指出，HNF-4α結構域之間其實是協調有序的，一個接收到信號的結構域能夠將信號傳輸到蛋白的遠端區域。Rastinejad指出，這些結構域之間存在彼此交流。

　　HNF-4α主要存在于肝臟和胰腺細胞，它依據器官的需要調節基因的活性。HNF-4α參與控制著碳水化合物代謝、葡萄糖調控、胰島素合成以及許多其他的重要過程。換句話說，全靠HNF-4α肝臟和胰臟才能實現各自的功能。