Nature：激活抵抗癌癥的T細胞的蛋白Neo2／15

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和斯坦福大學的研究人員構建出一種新的蛋白，它能夠模擬一種至關重要的稱為IL-2的免疫調節蛋白的作用。IL-2是一種強效的抗癌藥物，可有效地治療自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的臨床應用價值。相關研究結果發表在2019年1月10日的Nature期刊上，論文標題為“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”。

　　他們利用計算機程序設計出的這種蛋白在動物模型中具有與天然存在的IL-2相同的激活抗癌T細胞的能力，但不會引發有害的副作用。這一成就為設計治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的藥物開了新途徑。這種新的蛋白被稱為Neo-2/15，這是因為除了能夠模擬IL-2的作用之外，它也能夠模擬IL-15的作用。

圖片來自Institute for Protein Design。

　　論文第一作者、華盛頓大學蛋白設計研究所生化學家Daniel-Adriano Silva說，“人們已嘗試了30年來改變IL-2以便讓它變得更安全和更有效，但是鑒于天然存在的蛋白往往不是很穩定，這已經證實是非常難以做到的。Neo-2/15非常小而且非常穩定。鑒于我們是從頭開始設計它，我們了解它的所有部分，而且我們能夠繼續改進它，讓它變得更加穩定并且具有更強的活性。”

　　論文共同作者、華盛頓大學蛋白設計研究所生化學家Umut Ulge說，“Neo-2/15具有至少與天然存在的IL-2一樣好或更好的治療特性，但是它是通過計算設計出來的，具有更低的毒性。”

　　IL-2已被用作沒有其他治療選擇的癌癥患者的最后治療方法。對于一些患有晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者，IL-2治療能夠達到高達7％的治愈率。然而，它的使用是有限的，這是因為它僅能安全地給予最健康的患者，而且僅在專業醫療中心的重癥監護室中使用。

　　IL-2通過與細胞表面上的受體結合而作用于兩種免疫細胞。IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數量和性質。天然存在的IL-2能夠激活攜帶著抗腫瘤活性的β受體和γ受體的免疫細胞（下稱第一種免疫細胞），而這正是患者想要的。然而，天然存在的IL-2會優先地結合另一種類型的除了β受體和γ受體外還攜帶著α受體的免疫細胞（下稱第二種免疫細胞）。第二種免疫細胞會引起災難性的副作用，比如嚴重的毒副作用和免疫抑制。迄今為止，所有批準的IL-2藥物都不幸地優先活化第二種免疫細胞。

　　然而，這種新蛋白并不優先地結合有害的免疫細胞。這種新的蛋白分子能夠激活抵抗腫瘤的第一種免疫細胞，而不會優先激活導致毒副作用和免疫抑制的第二種免疫細胞。

　　論文共同通訊作者、華盛頓大學醫學院生物化學教授David Baker博士說，這些研究結果表明相比于幾乎任何一種具有已知結構或者結構可被預測的生物分子，從頭開始設計蛋白能夠構建出具有增強的治療特性和更少副作用的生物分子。

　　為了設計一種不會引起這些副作用的抗癌蛋白，這些研究人員使用了Baker實驗室開發的一種稱為Rosetta的計算機程序。通過使用Rosetta，他們設計的這種蛋白具有結合并激活IL-2受體β和γ但不能結合并激活IL-2受體α的表面，其中IL-2受體α是有害的免疫細胞的一部分。

　　首先，這些研究人員設計了緊湊型蛋白作為支架，用于將IL-2受體β和γ的兩個結合位點保持在適當的位置。他們隨后優化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導致最終構建出的緊湊型蛋白與天然存在的IL-2完全不同。在實驗室和動物模型中，它緊密結合IL-2受體β和γ，激活抵抗癌癥的免疫細胞，并減緩腫瘤生長。由于這種設計的蛋白沒有IL-2受體α的結合位點，因此有效劑量的Neo-2/15不會引起毒副作用。