Nature：癌細胞能利用精確DNA修復途徑來修補自身

　　美國國家癌癥研究所的一組研究人員發表了題為“Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells”的文章，發現乳腺癌的腫瘤細胞是通過恢復一些精確的DNA修復信號通路來修補化療引起的DNA斷裂形成化療耐藥的。

　　這一研究成果公布在Nature雜志上。文章的作者，美國國家癌癥研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士表示“腫瘤細胞進化出了一些復雜的機制來繞過對精確DNA修復的需求，這構成了我們研究的基礎。更深入地認識在突變腫瘤中驅動耐藥的過程，將促成一些靶向腫瘤特異性脆弱點的新療法。”

　　 研究人員將保護和穩定DNA復制叉作為一個主要的貢獻機制與BRCA1/2突變乳腺癌和卵巢癌耐藥聯系起來。復制是單個DNA分子生成兩個無差別的DNA拷貝的一個細胞過程。這一DNA復制過程是細胞分裂中一個重要的步驟，發生在稱作為復制叉的確定位置。

　　當復制叉沿著DNA分子遷移時，存在的一組稱作為復制叉障礙的、不同的DNA結構和蛋白，可以破壞復制叉的移動。復制叉遷移遭到破壞可導致復制叉停滯。在復制叉停滯的情況下，BRCA1和BRCA2會被召喚來保護新合成的DNA鏈。如果缺失這些蛋白，復制叉失去穩定，新合成的DNA會被降解，由此提高了基因組不穩定性及對DNA損傷藥物的敏感性。

　　研究人員還鑒別出了其他一些蛋白，例如PTIP、CHD4和PARP1，通過招募一些酶降解新合成的DNA積極促進了復制叉不穩定。缺失這些蛋白可保護復制叉處的DNA，顯著扭轉BRCA1和BRCA2突變細胞的藥物敏感性，使得它們對化療耐藥。

　　這些研究還闡明了腫瘤細胞借助一些復雜的途徑逃避了化療干預，獲得了耐藥性，因為破壞多個蛋白的活性導致相同的復制叉保護終點。這些結果與臨床環境尤其相關，在臨床上這些蛋白質的表達似乎是罹患BRCA1和BRCA2突變癌癥的患者將如何響應DNA損傷藥物化療的一個指標。

　　綜上所述，這些結果強調了在BRCA1/2突變情況下復制叉障礙對于基因組失穩定和藥物敏感性的重要性。研究結果還提出，可以利用細胞內這些蛋白質的水平來作為BRCA1/2突變癌癥獲得耐藥的一個預后因子。