Nature：移動性是腫瘤生長的關鍵因素

　　進化思維，已經成為一種不可缺少的工具，可以理解癌癥生長過程，甚至可以用來尋找治療策略。英國愛丁堡大學Bartlomiej Waclaw等人使用基于進化原理的數學建模，可以解釋他們所觀察到的腫瘤結構。他們的研究認為，細胞的遷移性可能是影響腫瘤形態、擴散和耐藥性的關鍵因素。這項研究提供了可能的治療策略，即針對細胞運動和粘連性相關的基因，而不是以前所關注的控制細胞分裂、死亡和分化相關的基因。

　　癌癥是一種生物體所不需要的進化過程，細胞由隨機突變驅動，從精誠合作的組織群體細胞中逃逸出來，并進入異常增長的階段，然后再經歷細胞擴散和轉移。我們至今仍然缺乏對這一復雜過程的深刻理解。盡管很多研究者在不同領域相互合作，來解決這一終極謎題，然而癌癥的研究還僅僅只是展示了其復雜生物機制的冰山一角。進化生物學家將對病毒、細菌或動物的研究方法，用于對癌細胞的研究：他們尋求是哪些基因突變導致了各種腫瘤細胞的不斷變化，并觀察在腫瘤形成過程中的各種自然選擇因素，希望了解癌細胞是取代它們的競爭對手，并產生新的細胞群體。

　　Waclaw等人將進化生物學、生態學與分子生物學的研究相結合，設計一個多功能的數學模型，這個模型中，研究人員使用真實的參數來引導癌細胞的群體的進化。研究者們用此模型來模擬腫瘤的生長規律，主要關注這些（芯片中的）虛擬癌細胞的細胞形態和細胞組成。如果腫瘤細胞是相對不動的，那么隨著它們的增殖，細胞會形成惡性腫塊。一部分細胞會被擠出來，從而減慢自己的復制。很快，腫瘤只能從其表明繼續擴大，從而導致其擴大的過程相對緩慢（腫瘤質量增長與時間的三次方成比例）。

　　但這種緩慢的增長，并不能解釋在許多臨床研究中觀察到的相對快速的腫瘤擴張。細胞運動可以解釋這種建模的結果和臨床數據的差異。通過給每個細胞在模型中遷移的能力，研究人員觀察到腫瘤會有更快的指數式增長。這時，這種腫瘤生長模擬的模型，可以得到更現實的腫瘤的形狀。這一結果與先前的理論一直，即細胞有遷移的潛能可能是細胞的進化一直適應性。然而，以前的理論認為，細胞遷移主要是參與了癌細胞或者惡性腫瘤組織對正常組織的侵入。但是，細胞的遷移在腫瘤生長中直接、關鍵的作用并沒有得到充分的關注。現在通過建模模擬腫瘤的生物證明了，細胞遷移對于腫瘤的形成確實有著重要意義，這種細胞的遷移可能可以成為治療腫瘤的一種新靶標。

　　他們研究的另一個重點是腫瘤的組成。特別是，他們試圖弄清楚，一個特殊的突變可以以多快的速度在腫瘤細胞擴散開來，從而改變腫瘤的性質。實際上，進化過程及其結果在很大程度上取決于他們所處的環境。例如，在一個均勻介質環境中，演化的速度與相互接觸受限的環境中的速度并不相同。在細胞接觸受限的情況下，維度是進化的關鍵。例如，一個細胞腫瘤抑制基因的失活，導致這種細胞的擴散在一維空間中比二維空間更快，在沒有空間限制的環境中比有限制的環境中擴散更快。

　　Waclaw等人然后想深入理解，在腫瘤異質性很高的情況下，一些突變是如何非常普遍存在腫瘤中的。在腫瘤繼續增大的過程中，會發生兩類突變。一類突變，突變被認為是負責癌癥的起始和繼續增長。另一類突變（Passenger mutation）是不會改變細胞的生長特性，不會與癌癥來源或進展存在因果關系。Waclaw和同事發現，某些癌細胞在存在少量的選擇性優勢（存在一個Passenger mutation），這些會迅速將這種突變特性擴散到整個腫瘤中。這可以解釋在腫瘤中，幾乎所有細胞都存在第一種突變，而隨著腫瘤的增大，后一種突變逐漸積累，并導致了癌細胞的高度異質性。

　　這個理論可能對于未來的癌癥治療的有至關重要的作用。抗藥性相關基因通在治療前往往會“隱藏”內任何腫瘤細胞中，一旦腫瘤細胞受到來自藥物分子的壓力，這種抗藥性基因立即獲得選擇性優勢，并在腫瘤中迅速擴散開來。Waclaw等人在研究文章中，闡述了耐藥細胞以多快的速度積累，進而導致腫瘤的再生和治療失敗。在存在的癌細胞移動增強相關基因突變的癌細胞中，這種情況發生得更快。

　　我們離使用這種進化思想于癌癥的治療還有多遠呢？理解進化的錯綜復雜的方式，可以幫助我們逆轉腫瘤惡化的進程。我們是否可以使用負責細胞運動或粘附的基因，作為未來的癌癥治療的目標呢？Waclaw等人的研究表明，這是可能的。他們也希望，研究人員們能夠重視細胞移動性的關鍵作用，并接受未來研究中可能存在的挑戰，為人類最終展示癌癥打好理論基礎。