Nature：老年癡呆防治的關鍵是什么？越早越好！

　　這周，英國一項“單身患老年癡呆癥概率高42%”的研究結果登上了微博熱搜，一時間讓不少單身狗頗為憂桑。

　　醫學上，老年性癡呆癥是一種伴隨年齡增長而出現的一種慢性神經衰退疾病，遠遠比我們看到的要復雜得多。其中，阿爾茲海默癥（AD）作為老年癡呆中最常見的疾病種類，威脅著全球超4400萬中老年人的健康和生命。

　　更嚴峻的是，我們現有的治療藥物僅僅只能緩解阿爾茲海默癥的癥狀，對已造成的腦神經損傷不能修復，且無法有效預防和控制病情惡化。

　　到2030年，患病人數預估將增加至7000萬多。除非未來有突破新療法問世，否則屆時85歲以上老年群體中幾乎每2-3個就存在1個AD患者。他們無法記起幾分鐘前發生的事，無法認識身邊的人，無法正常交流，需要24小時護理……

　　如何對抗AD？

　　已有研究證實，AD典型的病例特征有兩個：老年斑和神經元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。

　　幾十年來，科學家們一直試圖找到能夠預防、減緩甚至于治愈阿爾茲海默癥的方法，遺憾的是迄今已有超200項圍繞AD藥物的臨床試驗都失敗了。這些研究多集中于治療已經出現記憶喪失、交流困難等典型癡呆癥狀的患者。

　　很多科學家們開始認識到一個事實：預防比治療更重要。他們認為，當記憶衰退、認知退化等癥狀出現時，大腦中已經存在β-淀粉樣蛋白病斑。

　　一級預防，將治療時間“前移”

　　7月12日，華盛頓大學醫學院的Randall J. Bateman教授和Eric McDade助理教授在Nature期刊發表評論文章“Stop Alzheimer’s before it starts”，旨在強調“一級預防”的重要性。

　　Randall J. Bateman教授認為，阿爾茲海默癥的治療時間應該“往前挪”，挪至大腦病理特征尚未出現的時候。他將這一策略稱為“一級預防”，即疾病發生之前便采取錯誤，是真正意義上的預防。

　　具體而言，一級預防是指在包括β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白等典型病理特征以及失憶等病癥出現之前進行藥物預防。

　　近年來，針對清除β-淀粉樣蛋白的抗體藥物試驗大多都以失敗而告終。甚至于一些試驗出現了嚴重的副作用。過去5年，科學家們開始轉向在病癥出現之前預防病理學特征。超11種臨床試驗目前正在進行或者計劃中，報名參加臨床試驗的對象都有著較高的AD患病概率。這些臨床試驗蘊含著巨大希望。

　　為什么需要一級預防？

　　多種跡象表明，在疾病早期階段采取措施，能夠增加藥物的有效性。以轉基因小鼠為模型的研究表明，降低β-淀粉樣蛋白表達是老年斑形成之前最有效的干預措施。

　　研究表明，一旦β-淀粉樣蛋白開始累積，繼發于Aβ的一系列病理過程，包括炎癥、Tau蛋白過度磷酸化、神經纖維纏結，將形成自身惡性循環而不再依賴于Aβ。所以，最好的方法是第一時間清除β-淀粉樣蛋白。

　　阿爾茲海默癥患者中只有不到1%屬于顯性遺傳性阿爾茲海默癥（DIAD）。DIAD患者會在20、30多歲時期生成β-淀粉樣蛋白，且他們的孩子會有50%的概率遺傳這一疾病。一級預防對于這類家庭而言至關重要。

　　如何實現一級預防？

　　β-淀粉樣蛋白是一級預防的一個理想目標。約十多種靶向催化β-淀粉樣蛋白生成的酶的臨床試驗正在進行中，已有數據表明它們能夠減少70-80%β-淀粉樣蛋白的生成。更重要的是，靶向BACE、γ分泌酶的藥物可以口服，其他靶向β-淀粉樣蛋白的藥物必須注射，且口服藥物無明顯副作用。

　　一級預防試驗需要耗費數十年時間，監管機構需要依據認知或者臨床結果評估藥物的預防效果。很少有制藥公司愿意為這一漫長的審批過程買單。考慮到這個因素，政府機構開始增加對預防研究的支持力度。

　　一些研究人員可能對“靶向β-淀粉樣蛋白的一級預防”策略持反對意見。約10個靶向β-淀粉樣蛋白病斑的大型臨床試驗都在過去5年慘敗。Randall J. Bateman教授認為，這些試驗的失敗歸根結底都是因為“太少、太遲”。