胰腺癌的轉移速度比其他類型癌癥快得多。距離導致大多數侵襲性胰腺癌發病的“最難癌基因”KRAS的發現已經過去幾十年了，但是胰腺癌的高侵襲性和基因突變之間的聯系卻一籌莫展。胰腺癌一旦發病，患者幾乎毫無生路，背后的遺傳原因至今不明。
一隊由慕尼黑工業大學Roland Rad教授和Dieter Saur教授領導的研究團隊向前邁出了重要一步。在各種胰腺癌小鼠模型的幫助下，他們成功闡明了癌癥進程發展的關鍵分子途徑，這項研究發表于近期出版的《Nature》。
一個癌基因的多個缺陷拷貝
人類健康細胞每個基因一般都有2個拷貝。研究人員先突變了小鼠其中一個拷貝的KRAS基因，這個基因參與細胞增殖，KRAS基因突變導致了90%人類胰腺腫瘤。
Roland Rad教授領導的研究小組發現了一個驚人的現象：在癌癥極早期階段，突變基因經常被重復復制，即使KRAS基因拷貝沒有被雙突變，腫瘤也會復制其他癌基因。
“因此很明顯，細胞生長信號被額外的突變基因拷貝放大了。以前大家從未考慮過腫瘤生長過程中的劑量放大問題，”文章一作Sebastian Müller說。“我們還發現，當突變KRAS拷貝數變多，腫瘤的侵襲性和轉移能力也隨之增強。”
內源性保護機制中斷
正常情況下，健康細胞有自己的保護機制來防止突變積累。那么，胰腺腫瘤細胞為什么能無視這種機制“偷偷”進行劑量放大呢？
“我們在分子水平上密切監測和實驗評估了癌癥發展的整個復雜過程，基于各種小鼠模型，我們觀察了從健康細胞到癌癥前兆，從惡性腫瘤到被其擴散影響的其他器官，”Dieter Saur解釋。
研究人員誘導KRAS突變后，其他腫瘤抑制基因就開始出現突變。健康細胞的這套抑癌基因能阻止癌癥發展，研究團隊發現，KRAS基因或其他癌基因的放大效應取決于抑癌基因是否受到影響和功能損害程度。
只有當細胞內部保護機制被關閉、突變癌基因劑量被放大后，腫瘤才會最終形成。“劑量放大模型對很多癌癥研究是種啟發，我們現在正在調查基于這種癌癥生物學原則的潛在治療新策略。”
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