Nature：重大進展！首次揭示端粒t環保護染色體機制

　　在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯克里克研究所等研究機構的研究人員發現位于端粒末端的環狀結構（loop）起著至關重要的保護作用，可阻止染色體發生不可挽回的損傷。他們揭示了這種稱為t環（t-loop）的環狀結構的纏繞和解開如何阻止染色體的末端被識別為存在DNA損傷，而且還揭示了這一過程是如何受到調控的。相關研究結果于2019年11月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“CDK phosphorylation of TRF2 controls t-loop dynamics during the cell cycle”。

　　圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1744-8。

　　維持線性染色體的重大挑戰是必須阻止將DNA末端被識別為DNA損傷。這個問題可以通過端粒來解決，其中端粒是保護染色體末端的由非編碼DNA組成的特殊結構。端粒被認為可以保護染色體末端的一種方式是采用套索狀的t環結構，該結構可將DNA末端掩埋在端粒中并遮蓋它，使其不會被檢測為DNA損傷。這些t環結構是由端粒在染色體末端向后折疊而形成的，可以纏繞或解開。

　　論文共同作者、弗朗西斯克里克研究所DNA雙鏈斷裂修復代謝實驗室博士后研究員Panagiotis Kotsantis說，“雖然已知端粒在保護DNA和細胞分裂中起著至關重要的作用，但是t環的功能和重要性一直存在不確定性。這是一個我們希望通過這項研究解決的問題。”

　　這項研究發現在細胞周期的正確階段，這些t環纏繞或解開有多么重要。如果DNA復制在t環保持纏繞的狀態下發生，則這將產生問題，這是因為前進的復制叉與t環碰撞，從而引發端粒的災難性損失和染色體末端的破壞。另一方面，通過操縱端粒使得t環在整個細胞周期的所有階段都被不適當地解開，這些研究人員發現染色體的末端就不會被遮蓋，因而就被檢測為DNA損傷。這是首次證實t環對于保護染色體末端很重要。

　　論文通訊作者、弗朗西斯克里克研究所DNA雙鏈斷裂修復代謝實驗室研究組負責人Simon Boulton說，“確保在DNA復制過程中解開這些t環，然后在細胞周期的所有其他階段讓它們重新纏繞，這對于阻止染色體受損至關重要。這是一個非常復雜的過程，如果操作出錯，后果可能是災難性的。”

　　這些研究人員還發現了調節這些t環纏繞和解開的機制。他們發現，當位于t環附近的端粒結合蛋白TFR2發生稱為去磷酸化的化學變化時，它將吸引第二種蛋白：RTEL1。在被吸引到t環后，第二種蛋白就可以解開t環。這項研究還表明反之亦然，即當TFR2發生磷酸化時，它會排斥RTEL1，從而在細胞周期除復制階段之外的階段阻止t環解開。

　　Simon進一步解釋道，“我們的下一步將是研究端粒和t環在干細胞中的功能，這是因為它們使用不同的保護機制，這意味著，如果阻斷這些奇怪的t環形成，染色體就不會融合，那么一定還有別的原因在起作用。”