Nature：2013年癲癇研究進展回顧

　　過去幾年，在癲癇研究領域有幾項重大進展，包括癲癇基因及致病機制，抗癲癇藥物對神經發育的影響，依賴閉環神經刺激系統治療癲癇方法。這些成果對臨床實踐和未來研究都有重要意義。而2013年是癲癇研究領域的標志性一年，在癲癇的臨床，轉化及基礎學科上均取得重大成果。

　　1. Epi4K計劃鑒定了與癲癇性腦病相關的大量新生突變

　　癲癇的病因很多樣，包括創傷，圍產期缺氧缺血，皮質發育異常所致畸形，腫瘤，自身免疫性疾病和遺傳因素等。特發性癲癇綜合征大多數具有遺傳背景，然而只在少部分病例中發現特定的基因突變。通過全基因組測序研究局部和全身癲癇，僅顯示幾個顯著相關位點，而拷貝數變異也只能解釋幾個百分點的病例。

　　無顯著家族病史的癲癇患者常歸因于不遺傳的新生突變。一項名為癲癇表型組及基因組計劃和Epi4K研究，通過外顯子測序技術，來探索這種新生突變。癲癇性腦病（EE），是一種原因不明，破壞性極強的嚴重兒童癲癇性疾病。2013年8月的Natrure雜志上發表了該計劃的研究成果之一，即針對兒童癲癇性腦病的新生基因突變。

　　研究者們分析了兩種典型癲癇性腦病：嬰兒痙攣和Lennox-Gastaut綜合征患者基因的突變。通過外顯子測序技術對264名兒童以及他們無癲癇疾病父母的外顯子組序列進行了比較，確認了329例新生突變。其中4名病人有GABRB3新生突變，兩名患者為ALG3新生突變，這些突變顯示了與癲癇性腦病的明顯相關證據。其它突變的基因還包括CACNA1A，CHD2，FLNA，GABRA1，GRIN1，GRIN2B，HNRNPU，IQSEC2，MTOR和NEDD4L。包括脆性X染色體蛋白調節基因在內的新生突變都聚集在特定基因組群上。

　　這項新研究證明，大部分癲癇腦病都有遺傳依據，許多不同突變都可能與癲癇相關。該研究的科學準確性與包括神經科專家，分子遺傳學，工程，信息技術及公共衛生政策在內的研究規模有關。

　　2. MORTEMUS研究強調了心跳呼吸驟停在癲癇猝死中的重要作用

　　2013年發表于Lancet neurol雜志上，一項名為MORTEMUS的大規模研究，對癲癇猝死（SUDEP）病因進行探索。在慢性難治性癲癇患者中，癲癇猝死的危險性非常高。目前癲癇猝死的原因不明，但基礎研究認為它同腦干系統功能下降，即對低氧血癥、高碳酸血癥、心率中心控制的敏感性下降有關。盡管目前這些假設缺少臨床支持，但尸檢診斷常能證實該假設。

　　MORTEMUS研究，回顧性分析了術前評估的常規監測中持續難治性癲癇患者發生癲癇猝死的實時數據。這些患者中大部分是有意的減少抗癲癇藥物（AEDs）的使用，從而顯示他們的癲癇病灶。鑒于SUDEP的稀少性，研究納入了全球范圍內癲癇監護病房報告的癲癇猝死及類似癲癇猝死數據。

　　研究者識別了一種新的死亡發作模式：繼發于全身強直——痙攣發作后，最初幾分鐘內呼吸急促并聯合一過性或終末的心肺功能紊亂。這些臨床數據首次證明，中樞介導的早期發作后心肺功能紊亂可引起癲癇猝死。該研究還指出有助于避免癲癇猝死的相應措施，包括腦電圖視頻監測，24小時全程監測，脈搏血氧儀以及心電圖監測。

　　3. NEAD研究發現胎兒期暴露于丙戊酸鹽與認知功能下降存在劑量依賴關系

　　臨床上，妊娠期癲癇的治療一直是一項艱巨挑戰，之前研究都沒有闡明妊娠期間癲癇藥物的使用對胎兒認知能力的影響。2013年Lancet Neurol雜志上發表的NEAD研究，是目前針對胎兒期暴露于抗癲癇藥對兒童認知能力影響的，規模最大的前瞻性研究。

　　研究納入305例妊娠期女性，并對她們子女6歲時的智商進行評估。胎兒期暴露于丙戊酸鹽者，與暴露于其他抗癲癇藥者（卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英）的兒童相比，在語言，非語言發面，記憶力和執行功能方面表現更差，且智商與丙戊酸鹽存在劑量依賴關系。動物實驗顯示圍產期接觸包括丙戊酸鹽在內的特定的抗癲癇藥物，會導致細胞凋亡增加，并改變突觸和生長因子基因的表達。總之，這些結果表明在這個領域迫切需要更多的轉化研究。

　　4. 光遺傳學為非藥物治療癲癇鋪平道路

　　2013年11月，FDA批準通過植入性神經刺激連接于癲癇病灶附近，監測腦電活動，并在其異常時，釋放電刺激，從而終止癲癇發作。這個方法可為藥物難治性癲癇患者提供了一個替代手術治療的選擇。盡管該設備是一個重要的技術突破，但仍有許多明顯缺陷，包括對電刺激的非特異影響。為解決這些限制，研究者們開展新方向的研究，即光遺傳學對局灶性癲癇的研究。

　　2013年發表于Nat. Neurosci 雜志上的一篇研究中，Paz博士等建立了使用光遺傳學刺激丘腦從而抑制繼發于丘腦損傷的癲癇發作的老鼠模型。丘腦損傷包括抑制上行皮質損傷能力及丘腦網狀神經元興奮能力的下降。因此該丘腦網絡區域內是過度興奮性的，從而產生癲癇震蕩及受傷動物的丘腦癲癇。該團隊使用閉環系統探測癲癇并激發光遺傳刺激而影響丘腦區域。為應對卒中后癲癇發作，黃光通過光纖電纜傳入腦內，到細胞中表達抑制性視蛋白NpHR，最終終止癲癇。

　　最近的另一項研究中，一個相似性方法應用于嚙齒動物顳葉癲癇模型。該研究的目標是通過興奮性視蛋白chR2表達抑制海馬中間神經元。總體說來，這些研究均顯示光遺傳學可通過細胞特異性方式來釋放興奮性或抑制性蛋白，從而可能避免一些電路刺激的非特性影響，為非藥物治療癲癇方法鋪平道路。