NatureCellBiology：脂質代謝調控新發現

　　來自武漢大學生科院，中科院上海生化與細胞所的研究人員發表了題為“Cholesterol andfatty acids regulate cysteine ubiquitination of ACAT2 through competitiveoxidation”的文章，發現膽固醇和脂肪酸能通過競爭性氧化，調控ACAT2蛋白半胱氨酸的泛素化，從而揭示了細胞適應脂質過度累積引起活性氧增多的分子機制，為糖尿病的藥物研發提供新思路。

　　這一研究成果公布在6月12日的Nature Cell Biology（IF=18.699）雜志上，文章的通訊作者分別是武漢大學生命科學學院宋保亮教授與中科院上海李伯良研究員，第一作者為王永建博士。

　　脂質（膽固醇、脂肪酸等）過度累積可引起活性氧（ROS）增多，是引起脂毒性進而導致糖尿病的原因之一，細胞如何感受脂質參與的氧化壓力調控并不清楚。

　　宋保亮教授與李伯良研究員長期合作從事膽固醇代謝調控研究，今年3月研究組通過消除肝細胞中的gp78或SCAP以及施用一種叫白樺酯醇的化合物，阻斷了固醇調節因子結合蛋白（SREBP）通路——脂質穩態的一個關鍵決定因素，指出SREBP途徑的抑制可以作為治療HCC的一個潛在治療策略。

　　在最新這篇文章中，研究人員發現膽固醇酯合成酶ACAT2通過在其277位的半胱氨酸殘基上進行泛素化修飾而降解， 細胞內增多的ROS可氧化該半胱氨酸殘基，從而抑制 ACAT2的泛素化降解，提高ACAT2穩定性和酶活性，其可將過量有毒的極性脂（膽固醇、脂肪酸）轉變為無毒的膽固醇酯，從而改善胰島素敏感性，表明膽固醇和脂肪酸調控ACAT2泛素化降解具有重要的功能效應。

　　另外，自2005年首次報道半胱氨酸殘基可以作為蛋白泛素化修飾位點以來，其生理功能一直不清楚，這項研究同時回答了這一問題。

　　此外李伯良研究組也解析了膽固醇酯化（cholesterol esterification）與抗腫瘤之間的關聯：研究人員從新的角度調查了T細胞抗腫瘤免疫。他們認為，調節T細胞代謝可使得殺傷性T細胞“在代謝上更適合于”對抗腫瘤細胞。作為脂膜的重要組分，膽固醇對T細胞的信號傳導及功能極為重要。

　　研究人員發現抑制膽固醇酯化酶ACAT1可以提高細胞膜膽固醇水平，由此促進T細胞信號傳導和殺傷過程。他們利用一種ACAT1小分子抑制劑阿伐麥布（avasimibe）來治療小鼠腫瘤模型中的癌癥，顯示出很好的抗腫瘤效應。結合阿伐麥布和檢查點阻斷藥抗PD-1抗體顯示出更好的抗腫瘤效應。