Nature、Science關注：用細菌治療“癌中之王”

　　盡管許多類型的癌癥都取得了一些治療進展，胰腺癌仍然是最難治的致命性癌癥之一。由于這一疾病能夠強有力地轉移或擴散到身體的其他部位，胰腺癌的5年生存率只有大約4%，因此被稱為“癌中之王”。

　　現在來自艾伯特愛因斯坦醫學院的一個研究小組偶然發現了一種可以阻斷胰腺癌擴散的新方法：利用基因改良細菌直接對癌細胞進行放射治療。在一項針對人源性腫瘤小鼠的研究中，這種治療導致了小鼠的原發性腫瘤縮小，且沒有損害健康組織。它還破壞了已擴散至動物全身的癌細胞，使得這些癌細胞的數量減少達90%。

　　這一研究成果發表在4月22日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。國際著名期刊《自然》(Nature)和《科學》(Science)的官方網站均第一時間對這一突破性的成果進行了報道。

　　研究人員所利用的癌癥靶向性微生物是單核細胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，它是一種能夠穿透感染人類和動物細胞的桿狀細菌。盡管這種病原體能夠引起嚴重的疾病，例如腦膜炎，健康人體免疫系統通常可以在它造成損傷前將之消滅。由于這種細菌能夠進入到重要的免疫細胞——巨噬細胞內，一些研究人員利用附著少量腫瘤DNA的減毒李斯特氏菌，來教會機體免疫系統識別和破壞在其他情況下被忽略的癌細胞。

　　作為這一研究努力的一部分，免疫學家Claudia Gravekamp數年前在加利福尼亞太平洋醫學中心研究所任職之時，在一種負荷高侵襲性、轉移形式乳腺癌的小鼠中，對這樣的一種減毒李斯特菌疫苗進行了研究。2009年，Gravekamp和同事們發現，這種細菌不僅僅能夠刺激免疫系統攻擊癌細胞。這種微生物在直接感染和殺死癌細胞的同時，不會對健康組織造成影響。受到這些研究結果的激勵，科學家們想知道李斯特菌是否能夠用于將抗癌治療直接傳送到腫瘤細胞，包括轉移癌細胞。

　　來到艾伯特愛因斯坦醫學院后，Gravekamp與放射生物學家Ekaterina Dadachova及同事們展開合作，將基因改良李斯特菌與放射性化合物錸-188(rhenium-188)相結合。他們將錸-188附著到一種基因工程單克隆抗體上，再將這種抗體附著到細菌上。在16天的時間里，他們將這種“標記性”的細菌注入到了具有高度轉移形式胰腺癌的小鼠體內。相比于用鹽水溶液治療的小鼠，接受這種放射性細菌治療的小鼠轉移細胞數量減少了90%。只采用減毒李斯特菌就可以將轉移癌細胞減少達50%。相比于鹽水溶液治療，結合李斯特菌和放射治療使得腫瘤縮小了64%，單獨李斯特菌治療將腫瘤縮小了20%。

　　并且這種治療對于健康組織的損傷很小。Gravekamp解釋說，由于能夠利用癌細胞自身防御來轉而對付它們，這種治療具有極好的精確性。在健康組織中，免疫系統很快地清除了基因改良細菌。而癌細胞利用一些方法阻止了它們附近的免疫活動。例如，它們生成了稱作細胞因子的蛋白，導致抗感染免疫細胞撤退，并招募來自骨髓的“抑制”細胞幫助廢除免疫攻擊。“通過關閉免疫細胞來保護它們，癌細胞也使得自身特別易受到這種治療的影響。我們將這種方法作為二線治療，可用在手術或放療之后清除原發性腫瘤，”Gravekamp說。

　　Dadachova補充說，盡管減少轉移細胞達90%，這一數據令人驚嘆，但剩余的10%的轉移細胞仍然是致命性的。她認為，通過采用更持久形式的放療，獲得100%的成功率是有可能的。

　　“這是針對這種極惡性疾病的一種創新性的，有前景的治療方法，”耶魯大學專攻胰腺疾病的臨床醫生和研究人員Fred Gorelick說。然而，他謹慎指出，在進一步的研究中還有一些問題應該得到解決，以確保這種治療能夠現實應用于人類。例如，盡管李斯特細菌疫苗早期臨床實驗顯示，中和細菌在宮頸癌人類患者中只引起了輕微的流感樣的癥狀，應該探索各種方法從遺傳上減毒細菌，尋找更安全的方法來治療胰腺癌危重患者，因為這些患者有可能免疫系統已經很虛弱。Gorelick還可能要確保隨著細菌死亡不會有危險水平的輻射釋放，因為研究人員看到新研究中的小鼠，其腎臟組織發生了增生。

　　但他也表示：“每年胰腺癌的新發病例是4萬例，，每年的死亡人數是4萬人。該疾病的結局如此凄慘，足以允許承擔一定程度的風險，而對于不太嚴重的癌癥，則還不太可能被接受。”