Ozempic和Wegovy減重效果為何終遇瓶頸？科學家發現大腦中的秘密開關

Ozempic和Wegovy減重效果為何終遇瓶頸？科學家發現大腦中的秘密開關

來源：ScienceDaily | 關鍵詞：GLP-1, Ozempic, 減重機制, cAMP信號通路, 代謝研究

導讀：美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員在《自然·代謝》上發表了一項突破性研究，揭示了GLP-1類藥物（如Ozempic和Wegovy）減重效果為何會隨著時間推移而趨于平穩。研究團隊發現在控制食欲的大腦細胞內部，不同神經元對藥物的反應存在巨大差異，這一發現有望幫助患者突破減重平臺期。

核心發現：cAMP信號的關鍵作用

GLP-1受體激動劑（包括Ozempic和Wegovy等藥物）已被證明能夠有效抑制食欲并促進減重，科學家也已確定了相關的腦區位置。但此前，對這些藥物所靶向的神經元內部發生的分子變化知之甚少。NIH研究團隊使用熒光成像技術，在小鼠活體腦組織中監測司美格魯肽（semaglutide）的影響，并通過阻斷或去除神經元內特定的信號分子，確定了哪些細胞通路在減重效果中發揮最重要的作用。

實驗結果表明，司美格魯肽的作用在很大程度上依賴于大腦最后區（area postrema，參與食欲調節的區域）中環磷酸腺苷（cAMP）水平的升高。然而，令人驚訝的是，不同神經元的反應并不相同。共同通訊作者Michael Krashes博士表示："這并非全有或全無的現象。我們觀察到，不同細胞的cAMP反應在一個連續譜上存在差異。"

減重平臺期的分子機制

研究人員發現，部分神經元在司美格魯肽存在的情況下能夠維持較長時間的cAMP高水平狀態，而另一些神經元的cAMP升高則僅為短暫性的。研究團隊認為，這可能是某些細胞通過內化或降解GLP-1受體來降低自身反應所致。這一發現解釋了為什么許多患者在使用GLP-1藥物治療一段時間后，體重下降會進入平臺期——大腦通過減少對藥物的響應來維持能量平衡的穩態。

共同通訊作者Andrew Lutas博士表示："我們對這些藥物所靶向神經元內部的運作機制了解甚少。通過深入研究這些機制，我們開始回答其中的一些問題。"

突破平臺期的潛在方案

研究團隊還測試了是否可以延長cAMP信號的持續時間。他們使用藥物roflumilast來阻斷PDE4（一種分解cAMP的酶），成功使更多神經元轉向持續時間更長的反應狀態。這一發現提出了令人振奮的可能性：未來的GLP-1療法可能在更長時間內保持有效，減少患者注射的頻率，并最終幫助人們突破GLP-1藥物常見的減重平臺期。

需要注意的是，本研究目前僅基于小鼠實驗，且觀測時間窗口限于數小時內。研究人員希望在未來的研究中采用更新的技術，追蹤GLP-1藥物在數天乃至數周內對神經元的影響，以驗證這些發現的臨床意義。

總結：NIH的研究揭示了GLP-1減重藥物在大腦中的作用機制遠比此前認知的更為復雜。不同神經元對藥物的cAMP響應存在顯著差異，這可能是減重平臺期的根本原因。通過靶向PDE4酶延長cAMP信號，有望為開發更持久有效的減重療法提供全新方向。該研究發表于《自然·代謝》期刊。