免疫系統是一個異常復雜的網絡，由同時發動攻擊和進行防御的細胞組分組成。這支細胞軍隊規模龐大，其成員有一系列的功能---從對敵方入侵者進行標記以便使之隨后遭受破壞，或將它們整個吞下，或在化學武器攻擊中用烈性的化合物澆滅滲入侵權者。
然而，作為白細胞大軍的成員和哺乳動物免疫系統中最重要的成員之一，T細胞會遭受戰斗壓力。與癌癥或病毒的斗爭可能變得如此激烈，以至于一些T細胞失去了“記憶”能力，無法回憶起過去攻擊過的敵人。其他的T細胞則干脆放棄和死亡。
免疫系統研究的一個關鍵領域集中在T細胞的功能和如何改善它。另一個研究方向是研究T細胞衰竭這一不幸的現實，它破壞了T細胞的記憶并消耗了它們的數量。當T細胞功能下降時，疾病進程就會壓倒患者。T細胞衰竭指的是由攻擊性抗原的長期刺激導致T細胞功能逐漸喪失，從而導致癌細胞增殖或病毒復制。
在一項新的研究中，來自美國西雅圖兒童研究所、華盛頓大學和弗雷德-哈金森癌癥研究中心的研究人員對一種稱為程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的抑制性蛋白提出了新的看法。相關研究結構近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Metabolic regulation by PD-1 signaling promotes long-lived quiescent CD8 T cell memory in mice”。
CD8 T細胞衰竭通常以PD-1的持續表達為特征，PD-1的存在是發生在從癌癥到一長串慢性傳染病等疾病中的免疫反應的一個特征。CD8是細胞毒性T細胞表面上的一種識別性的糖蛋白。
論文共同通訊作者、西雅圖兒童研究所本-湯恩兒童癌癥研究中心研究員Vandana Kalia博士專門研究基因如何調節T細胞。在一系列優雅的小鼠模型研究中，她和她的同事們研究了PD-1信號對記憶CD8 T細胞的影響。他們發現，PD-1信號的代謝調節促進了小鼠的長壽命CD8 T細胞記憶。
雷帕霉素治療后野生型記憶CD8 T細胞和缺乏PD-1的記憶CD8 T細胞的特征。圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba6006。
這些發現有朝一日可能對正在接受抗PD-1免疫療法或CAR-T細胞癌癥療法的患者保持免疫記憶產生積極影響。T細胞功能受到破壞會使患者容易受到感染。
當PD-1在癌癥或急性感染（如HIV或HCV感染）中持續表達時，這種蛋白會抑制由CD8 T細胞驅動的免疫反應。在這項新的研究中，Kalia及其團隊證實，至少在小鼠中，缺乏PD-1可導致長壽命記憶CD8 T細胞池耗竭。但是，他們發現，PD-1信號的代謝調節促進了小鼠模型中長壽命靜止CD8 T細胞記憶。
Kalia說，“通過PD-1軸在功能失調的CD8 T細胞中的抑制性信號傳導已在慢性病毒感染和癌癥中得到了很好的證實。PD-1在急性感染和免疫接種過程中也被短暫地誘導到較高的濃度，然而它對長壽命抗原非依賴性T細胞記憶產生的影響仍不清楚。”
Kalia聲稱，“T細胞特異性PD-1信號的丟失導致了記憶性CD8 T細胞在響應穩態細胞因子信號時的收縮增加和抗原非依賴性更新缺陷，從而導致記憶池隨著時間的推移而減退。”
事實證明，根據這項新的研究，PD-1還提供了必要的分子信號來調節糖酵解和脂肪酸氧化--這兩種代謝過程促進了長壽命記憶CD8 T細胞的產生。
其他團隊進行的研究也在深入研究T細胞的功能，并更具體地關注T細胞衰竭的問題。今年早些時候，在另一項研究中，來自美國和日本的研究人員對T細胞衰竭進行了深入研究，以找出它發生的原因和時間。他們的發現之一是是分離出了T細胞表面上的一種關鍵蛋白---一種跨膜蛋白---是T細胞衰竭的標志物。他們發現在廣泛衰竭的條件下，這種名為Tim-3的跨膜蛋白是T細胞衰竭的唯一標志物。相關研究結果發表在Science Signaling期刊上，論文標題為“The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse”。
除了發現T細胞衰竭的一種關鍵標志物外，他們還提出了逆轉它的方法。他們也在研究讓因持續的病毒感染而受損的T細胞重煥青春的方法。
2012年，美國麻省總醫院的Georg M. Lauer博士領導的一項發表在Science期刊上的標題為“Progenitor and terminal subsets of CD8+ T cells cooperate to contain chronic viral infection”的研究探究了因HCV感染而發生的T細胞衰竭。除非得到適當的治療，長期的HCV慢性感染會導致肝臟損傷。這種慢性感染還可能導致T細胞衰竭。
Lauer說，“我們目前正在研究在急性感染期間用直接作用的抗病毒藥物治療HCV，而不是在許多年后進行治療，是否會導致T細胞的完全記憶分化。如果正確的話，這可能表明在慢性感染早期有一個短暫的機會窗口來保護T細胞功能。”