PNAS|2024年張鋒團隊迎來首篇重要研究成果

基于RNA的療法，包括基于mRNA的疫苗，具有廣泛應用于各種疾病背景的潛力。為了實現這一潛力，我們需要一套能夠有效包裝和安全地將治療性RNA貨物運送到特定組織的運載工具。已經開發了幾種遞送方式，包括非病毒方法，如脂質納米顆粒(LNPs)，已成功用于遞送寡核苷酸和mRNA治療藥物，以及病毒載體，如腺相關病毒(AAV)。然而，由于貨物大小限制、免疫原性、難以實現組織特異性靶向和可擴展生產等因素，這些方法的廣泛適用性受到限制。

來自人類基因組的自然遞送系統可能為新的工程基因轉移方式提供基礎，可以解決這些限制。最近的研究發現，人類基因組中存在多種內源性gag樣基因，它們類似于逆轉錄病毒結構蛋白，因此可能被設計用于基因轉移。其中一些基因，包括Arc和Peg10，已經被馴化，并在正常哺乳動物生理中發揮重要作用。先前的研究也表明，ARC和PEG10 gag樣蛋白具有形成衣殼結構的能力，可以包裝它們的同源mRNA。為了擴展這種天然能力，PEG10最近被設計成可編程地包裝并將外源性貨物mRNA遞送到人類細胞中，證明了這些內源性逆轉錄轉座子衍生蛋白作為一種新的核酸遞送方式的潛力。

為了進一步探索內源性gag樣蛋白用于治療性RNA遞送的潛力，研究人員試圖系統地表征副腫瘤Ma抗原(PNMA)蛋白家族。它在人類中含有超過12種蛋白質，最初是由于一些PNMAs編碼副腫瘤神經系統疾病患者的自身抗原而被發現的。盡管一些PNMA家族成員先前已報道在細胞凋亡中起作用，但大多數仍然缺乏特征。然而，一些PNMA，包括小鼠PNMA2，已經被證明可以形成衣殼結構，這表明它們可能適合作為遞送載體。

人PNMA2 capsi的冷凍電鏡結構（Credit: PNAS）